帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是老年人中第二常见的神经退行性疾病。其病理特征包括黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）多巴胺能神经元的丢失以及主要由聚集的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）构成的路易小体（Lewy bodies）的积累。帕金森病的病因和发病机制仍在探索中。目前普遍认为，帕金森病是遗传因素、环境因素和年龄相关因素共同作用的结果。

GBA1基因编码β-葡萄糖脑苷脂酶（β-glucocerebrosidase, GCase），这是一种位于溶酶体中的酶，负责将葡萄糖神经酰胺水解为葡萄糖和神经酰胺。GBA1基因突变会导致GCase缺乏或活性降低，进而引起葡萄糖神经酰胺、葡萄糖鞘氨醇及其他鞘糖脂代谢产物的积聚。

已知_GBA1_双等位基因突变会导致戈谢病（Gaucher disease, GD），目前全球已发现超过400种GBA1突变。戈谢病主要可分为两种类型：非神经病变型和神经病变型。神经病变型戈谢病以显著的神经系统症状为特征，而非神经病变型则主要表现为明显的外周器官受累（如肝脾肿大），而无明显的神经系统表现。近期研究显示，戈谢病患者中帕金森病的患病率约为普通人群的20倍。

GBA1已被确定为散发性帕金森病中突变频率最高的基因。携带GBA1突变的个体所患的帕金森病统称为GBA1相关帕金森病（GBA1-related Parkinson’s disease, GBA1-PD）。GBA1突变携带者罹患帕金森病的风险显著增高，约为普通人群的5至30倍，且约30%的GBA1突变携带者会在80岁前发展为帕金森病。

研究表明，携带GBA1突变的帕金森病患者比例在不同种族中存在差异，范围约为5%至30%。值得注意的是，德系犹太人中GBA1变异携带率最高，达20%至30%，其次是欧洲人群，为5%至15%。在中国人群中，5.4%–8.4%的帕金森病患者携带GBA1变异，而普通人群的携带率低于1%。与无GBA1突变的帕金森病患者相比，GBA1相关帕金森病患者发病年龄通常早约五年，且更常出现认知功能下降、晚期痴呆症以及嗅觉异常。

LCN2 会提高 Gba1 F213I 突变小鼠黑质颗粒细胞中α-突触核蛋白的表达以及神经元损伤程度（图片源自Cell Death & Differentiation）

目前，小鼠体内单一的GBA1杂合突变通常不足以诱发帕金森病。然而，当与神经毒素（如MPTP）联合作用或引入其他帕金森病易感基因（如_A53T-SNCA_）时，多种_GBA1_杂合小鼠模型可发展为帕金森病。F213I（根据更新的命名法也称为F252I）是亚洲人群中相对常见的GBA1突变，在GBA1相关帕金森病中亦有报道。

在先前的研究中，作者报道了Gba1F213I突变小鼠的建立。作者还构建了Gba1flox/F213I; UBC-CreERT2小鼠模型，并使用他莫昔芬诱导成年小鼠中floxed等位基因的缺失。这些小鼠表现出慢性神经病变型戈谢病表型，并在后期自发出现帕金森病病理特征。本研究中，作者发现经MPTP诱导后，Gba1F213I杂合小鼠也表现出更严重的黑质致密部TH+神经元丢失。

脂质运载蛋白2（Lipocalin 2, LCN2），也称为中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL），是脂联素超家族分泌蛋白的一员。它参与调节细胞凋亡、铁摄取和炎症反应。研究表明，LCN2在缺血性脑损伤和脂多糖（LPS）诱导的神经炎症中表达上调，并能诱导神经元死亡，而Lcn2敲除则表现出神经保护作用。此外，有报道称帕金森病患者血浆LCN2水平升高，且其作为帕金森病诊断生物标志物具有潜力。

一项大型蛋白质组学研究将LCN2确定为十二种关键的诊断前血液生物标志物之一，能够在临床诊断前数十年预测帕金森病。在本研究中，作者揭示了GBA1突变导致LCN2表达上调，并探讨了LCN2在GBA1突变相关神经元损伤中的作用。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01729-2