类风湿关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA）是临床最常见的两种免疫介导炎性关节炎，全球范围内 RA 的患病率约为 0.5%~1%，我国患者总数超 500 万，而在银屑病患者中，PsA 的发生率更是高达 30%。这两种疾病均因免疫系统错误攻击自身关节组织而起，会引发持续的滑膜炎症、软骨降解、骨侵蚀，最终导致关节畸形甚至功能丧失，是中青年人群致残的重要原因。

尽管目前临床已有传统合成改善病情抗风湿药、生物制剂、靶向合成抗风湿药等多种治疗手段，能通过抑制异常免疫反应延缓疾病进展，但始终无法突破核心临床困境：近 30% 的患者对现有治疗无应答，长期用药会显著增加感染、肿瘤的发生风险，更关键的是，即便患者的炎症指标得到控制，已经出现的关节结构性损伤也无法逆转，而疾病早期的干预窗口期，始终缺乏更安全、更精准的治疗方案。

近日，一篇发表在国际风湿病学顶刊Arthritis & Rheumatology上题为 “PEPITEM Regulates the Synovial Microenvironment During Immune-Mediated Inflammatory Arthritis to Limit Disease” 的重磅研究，为解决这一临床难题带来了突破性进展。来自英国伯明翰大学、意大利那不勒斯费德里科二世大学等机构的科学家团队，首次证实人体内天然存在的脂联素-PEPITEM 免疫调节通路，在 RA 和 PsA 的疾病极早期就已出现功能失调，而通过外源性补充一种名为 PEPITEM 的天然免疫肽，不仅能在多种关节炎动物模型中精准抑制关节炎症、减轻组织损伤，疗效与临床一线生物制剂相当，还能规避广谱免疫抑制带来的副作用，甚至具备修复关节骨损伤的潜力，为炎性关节炎的早期治疗开辟了全新的方向。

PEPITEM 是一种由 14 个氨基酸组成的小分子免疫肽，是蛋白 14-3-3ζδ 经蛋白水解切割后的产物，由 B 淋巴细胞在脂联素的刺激下分泌释放。在正常生理状态下，这条脂联素-PEPITEM 通路就像是免疫系统自带的 “炎症刹车”：血液中的脂联素与免疫细胞表面的脂联素受体结合后，会驱动 B 细胞分泌 PEPITEM，后者能精准抑制致病性白细胞向炎症组织的过度迁移，同时完全不影响机体正常的免疫防御功能，让炎症反应始终维持在可控范围内，从根源上避免免疫系统对自身组织的异常攻击。但在炎性关节炎患者体内，这套关键的刹车系统却彻底失灵了。

研究团队纳入了从临床疑似炎性关节痛（CSA）、未分化关节炎（UA），到新诊断且未接受任何治疗的 RA、PsA 患者，系统分析了这条通路在疾病不同阶段的功能状态，结果带来了令人意外的发现：即便是尚未达到 RA 临床确诊标准的疑似患者，其免疫细胞的脂联素通路已经出现了功能异常；而在新确诊的 RA 和 PsA 患者体内，外周血单个核细胞（PBMCs）上的脂联素受体 2（ADIPOR2）表达水平显著下降，其下游的关键信号衔接蛋白 APPL-1 的表达也同步减少，这直接导致免疫细胞对脂联素的刺激完全 “不响应”，下游 PEPITEM 的生成能力大幅受损。

更关键的是，研究团队还揭开了一个此前未被发现的核心机制：RA 患者血液中的 PEPITEM 水平看似高于健康人群，实则完全失去了生物活性——这些循环中的 PEPITEM 会被患者体内高表达的可溶性细胞间黏附分子 1（ICAM-1）结合捕获，根本无法到达关节腔发挥作用，最终导致患者关节滑液中的 PEPITEM 浓度极低，炎症刹车彻底失效，中性粒细胞、单核细胞、致病性 T 细胞等白细胞不受控制地涌入关节腔，引发持续的滑膜炎症、软骨降解和骨侵蚀。

为了验证外源性补充 PEPITEM 能否修复这套失灵的炎症刹车，研究团队在三种不同发病机制的炎性关节炎动物模型中开展了全面的验证，分别是模拟自身免疫性关节炎的胶原诱导关节炎（CIA）模型、抗原诱导关节炎（AIA）模型，以及模拟急性痛风发作的单钠尿酸盐（MSU）晶体诱导的痛风性关节炎模型，覆盖了从自身免疫性炎症到晶体诱导的急性炎症的多种关节炎类型。实验结果令人振奋：在疾病发作前预防性给予 PEPITEM，能大幅降低自身免疫性关节炎的发生率，CIA 模型中仅 2/9 的小鼠出现关节炎发病，同时显著减轻关节肿胀、降低疾病临床评分；而在关节炎已经发作后进行治疗性给药，PEPITEM 依然能显著缓解疾病进展，持续减轻关节肿胀程度，其改善关节炎症的效果，与临床一线使用的抗肿瘤坏死因子 α（TNF-α）生物制剂英夫利西单抗完全相当。

通过组织病理检查和显微 CT 成像，研究团队进一步证实，PEPITEM 治疗能从多个维度保护关节结构：治疗组小鼠的滑膜炎症浸润程度、软骨纤维化和损伤程度、骨侵蚀评分均显著低于对照组，从根源上减少了关节炎对关节的结构性破坏。而借助单细胞 RNA 测序、流式细胞术和多重蛋白检测技术，研究团队完整揭开了 PEPITEM 的深层作用机制：它能显著减少关节腔中 CD45⁺白细胞的总浸润数量，同时对不同免疫细胞的迁移行为实现差异化调控——一方面抑制致病性 CD3⁺效应 T 细胞、Ly6G⁺中性粒细胞、Ly6C⁺炎症单核细胞向关节的浸润，切断炎症的核心驱动力；另一方面能促进具有免疫调节功能的调节性 T 细胞（Treg）向炎症部位迁移，上调关节组织中FOXP3的转录水平，重塑关节滑膜的免疫微环境，使其从促炎状态转向抗炎、促修复状态。

在分子层面，PEPITEM 能显著抑制滑膜组织中环氧化酶 2（COX-2）和核因子 κB（NF-κB）信号通路的过度激活，这两条通路正是驱动关节炎症级联反应的核心枢纽，同时大幅下调 CCL2、RANTES、白细胞介素 - 16（IL-16）等多种促炎趋化因子和细胞因子的表达，彻底切断炎症的恶性循环。

和现有临床治疗药物相比，PEPITEM 有着不可替代的核心优势，也让它具备了改写炎性关节炎治疗格局的潜力。首先，它的作用机制是修复机体天然的免疫调节通路，而非广谱压制免疫系统，这是和现有抗风湿药物最本质的区别。研究证实，PEPITEM 只选择性抑制白细胞向炎症关节的迁移，完全不影响免疫细胞在淋巴结中的正常循环和生理功能，不会像现有 S1P 调节剂（如芬戈莫德）那样导致淋巴细胞减少，也不会像抗 TNF-α、抗 IL-6 类生物制剂那样大幅增加全身感染的风险，安全性优势极为显著。

其次，PEPITEM 具备现有药物无法实现的 “双重获益”：除了强大的抗炎作用，同期研究还证实它能直接促进成骨细胞的骨形成、抑制破骨细胞的骨吸收，有效改善骨密度和骨强度，这意味着它不仅能控制炎症症状，还有望逆转关节炎导致的骨侵蚀，解决现有治疗无法修复关节结构性损伤的核心临床痛点。此外，在银屑病模型中，PEPITEM 的抗炎效果与临床常用的糖皮质激素氯倍他索相当，却没有激素长期使用带来的全身副作用，未来还有望大幅减少 RA、PsA 治疗中激素的使用剂量，降低激素相关不良反应的发生风险。

这项研究的临床价值，还在于它精准抓住了炎性关节炎早期干预的 “机会窗”。目前风湿免疫领域公认，RA 发病后的 3~6 个月是治疗的黄金窗口期，在此阶段进行有效干预，能显著改善患者的长期预后，甚至实现疾病深度缓解，但目前临床始终缺乏适合早期使用的安全药物。而这项研究证实，脂联素-PEPITEM 通路的异常，在 RA 和 PsA 的临床前期、极早期就已经出现，这为疾病的早期干预提供了绝佳的靶点。PEPITEM 作为人体天然存在的多肽，本身毒性风险极低，其作用机制是恢复机体的免疫稳态，而非强行抑制免疫，尤其适合在疾病早期进行干预，甚至有望用于高风险人群的疾病预防。同时，对于现有治疗应答不佳的难治性患者，PEPITEM 也有望成为联合治疗的新选择，与现有生物制剂协同增效，在更低的药物剂量下实现更好的治疗效果。

当然，这项研究目前仍处于临床前研究阶段，距离真正应用于临床还有一系列问题需要解决，包括优化人体给药途径、验证长期使用的安全性和有效性、明确不同关节炎亚型的最佳治疗剂量和周期等。但不可否认的是，这项研究彻底刷新了我们对炎性关节炎发病机制的认知，揭开了脂联素-PEPITEM 通路在关节炎早期发病中的核心作用，为炎性关节炎的治疗提供了一个完全不同于现有策略的新方向。对于全球数千万 RA 和 PsA 患者而言，这项研究带来的不仅是一个全新的药物靶点，更是一种 “精准控炎、修复稳态、逆转损伤” 的治疗新理念，让我们离摆脱广谱免疫抑制、实现关节炎的个体化早期治愈，又近了一大步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mussarat Wahid, Samuel Kemble, Oladimeji Abudu, et al. PEPITEM regulates the synovial microenvironment during immune-mediated inflammatory arthritis to limit disease, Arthritis & Rheumatology (2026). doi：10.1002/art.70108