自然杀伤（NK）细胞在宿主对癌症的免疫监视过程中，是固有免疫系统发挥保护作用的关键因素。与适应性免疫系统中的细胞毒性淋巴细胞不同，NK 细胞具有独立于人类白细胞抗原（HLA）分子所呈现的特异性肿瘤抗原而识别并杀死转化细胞的内在能力，其激活机制由诸如白细胞介素（IL）-15 或 IL-12 等细胞因子以及一系列基因编码的激活受体所驱动。

NK 细胞还通过激活和招募常规型 1 树突状细胞（cDC1）来连接固有免疫和适应性免疫反应于癌症治疗中，而这些细胞对于启动抗原特异性 T 细胞反应以及免疫检查点阻断的疗效是必需的。此外，临床研究发现，在多种癌症中，NK 细胞的激活程度和数量较低与较差的生存结果和更高的转移风险相关，这凸显了人类 NK 细胞抗肿瘤反应的重要性。

2026年3月10日，加州大学洛杉矶分校Timothy E.O’Sullivan团队在Immunity在线以封面的形式发表题为The transcriptional repressor Fli1 inhibits proteostasis during nutrient stress to limit NK cell persistence in solid tumors的研究论文，该研究探究了癌症中 NK 细胞功能障碍的潜在机制。

肿瘤浸润的自然杀伤细胞通常功能失调。Ji等人发现，实体肿瘤微环境的代谢组会导致肿瘤浸润的自然杀伤细胞中蛋白质稳态失衡和功能障碍。删除 Fli1（一种未折叠蛋白反应的转录抑制因子），会增强蛋白质稳态、自然杀伤细胞的持久性，并在体内改善抗肿瘤反应。

自然杀伤细胞被描绘成在实体肿瘤微环境的营养海洋中漂浮的水母。蛋白质稳态失衡的过程在不同的自然杀伤细胞中可见，从翻译到蛋白质聚集体的积累（图源自Immunity）

对匹配的肿瘤浸润性人类 NK 细胞和肿瘤邻近细胞的基因表达分析表明，蛋白质稳态调节因子与较差的生存结果相关。在小鼠中，肿瘤浸润后的 24 小时内，NK 细胞会在细胞内积累蛋白质聚集体。肿瘤微环境（TME）中的营养应激触发了原代人类 NK 细胞的蛋白质稳态失衡，减少了细胞因子受体的翻译，并抑制了 NK 细胞的激活。

文章模式图（图源自Immunity）

SCENIC 调控网络和多组学分析确定FLI1是 NK 细胞中未折叠蛋白反应（UPR）的转录抑制因子。IL-15 信号传导后的 FLI1 诱导抑制了促进生存的 UPR 基因表达，限制了人类 NK 细胞的蛋白质稳态和肿瘤内持久性。Fli1 缺失减少了蛋白质聚集体，并在体内增强了 NK 细胞对肿瘤的控制作用。因此，TME 代谢组通过蛋白质稳态失衡诱导 NK 细胞功能障碍，而靶向 FLI1 可能会增强 NK 细胞的抗肿瘤功能。

参考消息：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00035-X