白血病擅长躲避免疫系统，使其对最新一代的许多癌症免疫疗法产生耐药性。如今，研究人员发现了这种癌症伪装的关键部分：白血病细胞表面一种名为CD43的蛋白质，被糖分子层层包裹，形成了一道物理屏障，保护细胞免受免疫攻击。

这一发现来自布罗德研究所、麻省总医院布莱根和丹娜-法伯癌症研究所的科学家，揭示了一种以前未被认识的癌症逃避免疫系统的方式，并可能指向新的免疫疗法，通过阻断CD43将癌细胞暴露于免疫攻击之下。

“发现这一现象为癌症免疫治疗开辟了一条新途径，”丹娜-法伯儿科肿瘤学家、布罗德研究所所长、该研究的共同资深作者Todd Golub说。“我们认为，癌症藏在糖衣蛋白背后的概念不仅对白血病很重要，对其他癌症可能也同样重要。”

研究团队通过检查白血病细胞中全基因组的数千个基因做出了这一发现，并意外地发现另一种名为CD47的蛋白质——癌症最著名的“别吃我”信号，对免疫细胞能否摧毁白血病细胞几乎没有影响。这一结果可能有助于解释为什么靶向CD47的实验药物在AML患者的临床试验中大多失败。

“我们设计这个实验时完全预期CD47会是阻断免疫系统最重要的蛋白质，”布罗德研究所副成员、麻省总医院布莱根癌症研究所Krantz家庭癌症研究中心研究员、共同领导该研究的Robert Manguso说。“当它几乎没有显示出作用时，我们以为自己犯了错误。我们一遍又一遍地重复实验。但我们总是得到相同的答案。”

AML的新选择

这项新研究源于该研究的共同第一作者——Manguso实验室博士后研究员、麻省总医院布莱根癌症研究所肿瘤内科医生Jooho Chung，以及丹娜-法伯肿瘤内科医生、布罗德Golub实验室博士后研究员Mounica Vallurupalli之间的交流。两位医生科学家都因急性髓系白血病（AML）患者缺乏治疗选择而感到沮丧。

“我们知道白血病可能容易受到免疫攻击，但我们也知道大多数AML病例对在其他癌症中效果很好的新型免疫疗法没有反应，”Chung说。“我们想了解原因。”

研究人员进行了全基因组CRISPR筛选，在数百万个人类AML细胞中逐个关闭了数千个基因。然后，他们测试哪些细胞会被巨噬细胞识别——巨噬细胞是在体内巡逻并通过吞噬来摧毁外来或危险细胞的免疫细胞。他们发现，缺失CD43的AML细胞被吞噬的比率远高于具有功能性CD43的细胞。缺失那些需要用一种叫做唾液酸的糖来包裹CD43所需基因的细胞也表现出同样的模式。结果表明，正是CD43上的唾液酸涂层保护了AML细胞免受巨噬细胞的攻击。

进一步的实验排除了CD43向巨噬细胞发送特定分子“别吃我”信号的可能性，而是指向了它阻断免疫反应的物理解释。研究团队怀疑，高水平的糖衣CD43完全阻断了免疫细胞接近AML细胞表面的能力。事实上，当Chung和Vallurupalli在AML细胞上制造出逐渐缩短版本的CD43时，巨噬细胞更容易吞噬这些细胞。蛋白质越短，免疫攻击越有效。

研究团队还观察了其他杀伤癌细胞的免疫细胞——T细胞和NK细胞，并发现抑制CD43也能增强它们攻击AML细胞的能力。

“在我们尝试的每种情况下，所有需要直接接触细胞表面的免疫细胞类型都受到高水平的CD43的抑制。这确实更加支持了这是一种物理屏障而非受体与配体之间特异性相互作用的观点，”Manguso说。

迈向新疗法

研究人员认为，其他癌症也可能用大的糖衣蛋白覆盖自己以抵御免疫系统。当他们用MUC1（一种在多种癌症中丰富的糖衣蛋白）替换AML细胞中的CD43时，它产生了同样的屏障效应。

“我们认为我们正在观察一个可能在几乎所有癌症中都起作用的免疫逃逸的基础层，”Manguso说。“弄清楚如何拆除它，对白血病以外的癌症免疫治疗具有深远意义。”

研究人员现在正在通过寻找与CD43结合的抗体来探索治疗AML的可能新方法。在实验室中，他们发现这种方法使巨噬细胞更容易识别和吞噬AML细胞。

“如果我们能以恰到好处的方式阻断CD43，那将大大有助于开发一种新的治疗策略来杀死这些癌细胞并治疗白血病，”Vallurupalli说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jooho Chung et al, Sialylated CD43 forms a glyco-immune barrier that restrains antileukemic immunity, Science (2026). DOI: 10.1126/science.ady5196.