神经退行性疾病形成一个纠缠的生物学网络，具有重叠的分子特征和症状。为了解码这一复杂性，由St. Jude儿童研究医院的科学家领导的一个多机构合作团队开发了泛神经退行性疾病图谱（pan-neurodegeneration atlas, PanNDA）。该图谱是对神经退行性疾病“蛋白组”的全面调查，包含关于蛋白质水平、修饰和相互作用的信息。这一资源今天发表在《Cell》上，提供了一个广泛的基于蛋白质的视角，以更好地理解神经退行性疾病的起源，并帮助其诊断和治疗。

神经退行性疾病通常源于蛋白质错误折叠或积聚。这些错误也会破坏结合伴侣、上游和下游效应器以及任何相关的通路。通过结合多种蛋白组学策略，共同通讯作者、St. Jude结构生物学与发育神经生物学系的Junmin Peng博士以及西奈山伊坎医学院遗传学与基因组科学系的Bin Zhang博士创建了PanNDA，以理解和探索这一网络及其在这些疾病中如何被破坏。

图谱指向新的疾病亚型、生物标志物和网络

该图谱涵盖六种主要神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、血管性痴呆、路易体痴呆、进行性核上性麻痹以及伴有TDP-43病理的额颞叶变性），并是根据患有其中一种疾病的2,279名患者的蛋白组开发而来。通过分析这一复合数据集，研究人员识别了疾病之间独特和共享的改变，以及单个疾病内部的不同亚型。

今天发表在《Cell》上的一项研究，一个涵盖六种主要疾病和超过10,000种蛋白质的神经退行性疾病蛋白组图谱，可能有助于推进诊断工具和治疗。图为共同通讯作者、St. Jude结构生物学与发育神经生物学系的Junmin Peng博士，以及共同第一作者、结构生物学系的Jay Yarbro博士和结构生物学系的Him Shrestha博士。图片来源：St. Jude儿童研究医院

“这些疾病通常被认为是单一的疾病，但使用PanNDA，我们发现了阿尔茨海默病的三种主要亚型、路易体痴呆的四种亚型和额颞叶变性的四种亚型，”Peng说。“我们还发现了超过20种蛋白质可能作为生物标志物，将阿尔茨海默病区分为其三种亚型——这是一个重要的临床辅助工具。”

研究人员比较了不同疾病之间共同和独特的蛋白组“指纹”，发现变化最剧烈的蛋白质在不同疾病之间是不同的，只有一小部分在所有疾病中共享。他们还构建了网络，将疾病驱动因子与其他受影响的蛋白质联系起来，使研究人员能够在神经退行性疾病及其亚型之间进行比较和区分。

“蛋白质网络分析不仅揭示了每种疾病中蛋白质-蛋白质相互作用的全局图景，还揭示了局部相互作用子网络和关键的候选驱动蛋白，”Zhang说。“高度预测性的蛋白质子网络和驱动蛋白可能在疾病发病机制中发挥因果作用，因此代表了有希望的治疗干预靶点。”

“我们识别了所有先前已知的主要聚集蛋白，但通过我们的数据，我们可以将这些蛋白与随之变化的其他蛋白质相关联，”Peng说。“这是同类研究中首次真正大规模、深度的分析，涵盖了大脑中超过10,000种蛋白质。”

PanNDA还为未来的研究提供了关键资源。“该项目是一项巨大的工程，因此我们希望结果能够服务于整个神经退行性疾病研究社区，”Peng说。“我们识别的蛋白质中，大约80%可能根本没有在神经退行性疾病的背景下被研究过。有许多新的组分需要探索，有许多通路需要识别。”

深入挖掘以理解神经退行性疾病

PanNDA是一个多机构合作的最新成果，该合作还进行了另一项调查，最近发表在《Cell》上并聚焦于阿尔茨海默病。在那项研究中，研究人员结合了蛋白质和RNA数据来构建网络，并识别和验证阿尔茨海默病的驱动因子。持续的合作旨在扩展对每种神经退行性疾病背后细微差别的理解，以帮助医生和研究人员开发诊断工具并识别新的治疗途径。

“亚型信息可以与生物标志物结合，对患者进行分层，并预测谁将从哪种治疗中获益，”Peng说。“这仅仅是开始；建立这些分子特征需要时间。然而，通过追踪某些通路并识别蛋白质功能，我们希望提供对疾病机制的更深入理解，并指出新的治疗策略。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Him K. Shrestha et al, Pan-neurodegeneration proteomics reveals disease subtypes and molecular signatures, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.026.