异常的细胞命运转变决定了细胞不稳定性，这可能促成疾病发展。在慢性肾病中，许多肾小管细胞表现出衰老表型。这一命运转变的基本机制尚未确定。

2026年4月10日，南方医科大学周丽丽、侯凡凡、Li Jiemei共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Increased WNT10B/FOXO6 signaling promotes cell fate transition in renal tubular cells to aggravate renal inflammation and fibrosis”的研究论文。本研究发现，Wnt家族配体WNT10B可通过诱导肾小管衰老及促炎微环境加速慢性肾脏病进展。机制上，WNT10B介导代谢重编程，使细胞从脂肪酸氧化转向糖酵解，从而促进细胞衰老与细胞因子分泌。

在雄性CKD小鼠模型中，基因敲除Wnt10b可通过维持代谢稳态，有效抑制细胞衰老、炎症反应及纤维化进程。相反，在肾小管细胞中过表达Wnt10b则会加剧代谢失衡，促进肾小管衰老与纤维化。DNA结合转录因子FOXO6（叉头框O6）介导了WNT10B的级联信号转导。染色质免疫共沉淀测序（ChIP‑seq）、常规转录组测序（RNA‑seq）、单核RNA测序（snRNA‑seq）及功能实验证实：FOXO6通过转录调控PPARA和PKM，控制代谢重编程并调节肾小管细胞的衰老命运转化。综上，本研究揭示WNT10B/FOXO6信号轴调控肾小管细胞衰老命运，为寻找防治慢性肾脏病的潜在干预靶点提供了新思路。

慢性肾脏病（CKD）作为第五大慢性疾病。目前针对CKD 的治疗手段仍十分有限。肾纤维化是各类CKD 共同的病理特征，涉及多种细胞类型，尤以肾小管上皮细胞和巨噬细胞最为关键。肾小管细胞与巨噬细胞之间的异常信号交流可驱动促炎微环境形成，进而导致不可逆的肾纤维化。肾小管上皮细胞（TECs）是肾脏中最主要的细胞类型，属于高度分化的上皮细胞。TECs对缺血、毒素、缺氧及代谢紊乱等损伤极为敏感。在CKD 进程中，肾小管上皮细胞常呈现衰老表型，导致肾脏呈现早衰状态。除细胞周期停滞外，衰老的TECs 还会大量分泌细胞因子，招募巨噬细胞等免疫细胞聚集，形成促炎微环境，进一步加重肾脏瘢痕化。

线粒体损伤参与调控细胞命运转换，尤其影响细胞衰老进程。本团队及其他研究者已证实，线粒体功能异常可促进肾小管上皮细胞衰老。线粒体作为重要细胞器，负责三磷酸腺苷（ATP）合成及脂肪酸、葡萄糖等物质的有氧代谢。随着CKD 病情进展，细胞内线粒体损伤逐渐加重。在CKD 特有的叠加缺氧微环境下，肾小管上皮细胞发生代谢重编程，从脂肪酸有氧氧化转向无氧糖酵解。过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）与丙酮酸激酶M2（PKM2）分别作为脂肪酸氧化（FAO）和糖酵解的关键调控分子，在代谢重编程中发挥重要作用。但其上游调控机制仍有待全面阐明。

Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）是一条高度保守的信号通路，不仅参与肾脏发育，还与多种疾病进程密切相关。在Wnt信号激活时，β-catenin进入细胞核并结合转录因子启动靶基因表达。本团队已鉴定出多个β-catenin下游靶基因。值得注意的是，Wnt/β-catenin通路在肾小管上皮细胞衰老中发挥关键作用，其作用除涉及上述靶基因外，还与线粒体功能异常相关。在哺乳动物19种Wnt配体中，本团队前期发现WNT9A可调控肾小管上皮细胞衰老。然而，在CKD中主导调控肾小管细胞衰老的核心Wnt分子仍有待明确。此外，β-catenin通常与CREB结合蛋白（CBP）共激活因子及TCF/LEF转录因子相互作用以促进下游基因转录。小分子化合物ICG-001可破坏β-catenin/CBP复合物、选择性抑制TCF/LEF转录活性，但仅能部分恢复线粒体代谢，提示存在其他转录因子参与β-catenin信号调控。叉头框O家族（FoxOs）作为与线粒体功能及衰老密切相关的转录因子，也被报道与β-catenin信号通路存在关联。但在CKD背景下，FoxOs与β-catenin在线粒体代谢调控中的相互作用仍不明确。

图形摘要（摘自nature communications ）

本研究发现，WNT10B是驱动CKD进程的关键衰老相关因子。WNT10B通过β-catenin/FOXO6通路激活代谢重编程，促进肾小管上皮细胞向衰老表型转换，进而形成促炎微环境并启动肾纤维化。本研究揭示了CKD中肾脏加速衰老的关键分子机制，并提出WNT10B可作为CKD的重要治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71553-2