肥胖是全球性的健康挑战，但其复杂的遗传机制如同一座迷宫，科学家们仍在寻找可靠的路径。2025年3月6日，剑桥大学Eleanor Raffan团队在Science 在线发表题为“Canine genome-wide association study identifies DENND1B as an obesity gene in dogs and humans”的研究论文，该研究发现一个名为DENND1B的基因，是影响拉布拉多犬易胖体质的关键因素，而该基因同样与人类体重指数显著相关。更重要的是，研究揭示了该基因通过调节大脑中控制食欲的关键受体来发挥作用，并为预防肥胖提供了新的遗传学见解。

为何选择狗作为模型？

狗成为研究肥胖的绝佳窗口，源于其与人类共享相似的生活环境，且肥胖症在宠物犬中普遍存在。更重要的是，由于纯种犬是在相对封闭的群体中繁育的，其遗传背景更为单纯，使得寻找与特定性状（如肥胖）相关的基因变异比在人类群体中更容易、更精准。研究团队选择了著名的易胖犬种——拉布拉多猎犬（Labrador retriever）作为突破口。

核心发现：锁定关键基因DENND1B

通过对241只拉布拉多犬进行全基因组关联分析，研究人员发现，与犬只体况评分关联最显著的遗传变异，位于DENND1B基因内部。携带风险等位基因的狗，平均体脂会增加约7.5%。随后，他们在人类基因组数据库中进行比对，惊喜地发现，该基因的同源区域与人类的体重指数同样存在高度显著的相关性。此外，在英国生物银行的数据中，DENND1B基因的罕见有害变异也与更高的BMI相关，其中一例纯合变异甚至被确定为一名儿童严重肥胖的病因。这些跨物种的证据链，强有力地支持DENND1B是一个影响肥胖风险的保守基因。

机制阐释：基因如何影响食欲“开关”？

DENND1B蛋白已知参与细胞内吞过程。研究团队进一步探究了它如何在能量平衡中发挥作用。他们发现，DENND1B在下丘脑（调控食欲的中枢）的特定神经元中，与黑皮质素4受体（melanocortin 4 receptor）共表达。MC4R是大脑中控制饱腹感和能量消耗的核心“开关”，其功能缺陷是已知导致严重肥胖的最常见单基因原因。

在细胞实验中，研究人员证实了DENND1B直接调控MC4R的活性：过表达DENND1B会促进MC4R在激活后的内化，从而削弱其下游信号传导；反之，敲低DENND1B则增强信号。这表明，DENND1B风险变异可能通过过度抑制MC4R的信号，削弱饱腹感，最终导致过量进食和体重增加。这种作用对MC4R具有特异性，对其它促食欲受体则不明显。

超越基因：风险、行为与环境的三重奏

研究还构建了犬类的多基因风险评分，发现该评分不仅能预测拉布拉多犬的肥胖风险与体重，还与更高的“食物动机”（即对食物的渴望和反应）相关。这从行为学角度解释了遗传风险的部分机制——携带高风险基因的狗可能天生食欲更强。有趣的是，这种贪吃的特性，反而使它们在对食物奖励反应强烈的辅助犬训练中表现更佳，这或许部分解释了为何拉布拉多犬常被选为工作犬。

最后，研究带来了一个充满希望的公共卫生启示：严格的主人管控（包括控制饮食和保证运动），能有效预防高遗传风险犬只的肥胖，但对低风险犬只则效果不明显。这说明，即使具有较高的遗传易感性，通过积极的生活方式干预，仍然可以成功预防肥胖的发生。

DENND1B 基因以及其他犬类肥胖相关基因也与人类的肥胖症存在关联（图源自Science ）

科学意义与双重价值

这项研究完美展示了利用非传统动物模型研究复杂人类疾病的独特优势。它不仅发现了一个新的肥胖相关基因DENND1B，并阐明了其通过调节MC4R影响能量平衡的分子机制，加深了对核心食欲通路的理解；同时也为管理宠物犬肥胖提供了直接的遗传学和行为学指导，强调了针对高遗传风险个体进行早期、积极干预的重要性。它告诉我们，肥胖的遗传密码深藏于物种之间，而改变生活的钥匙，则掌握在科学认知与积极行动的手中。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads2145