脑转移（BrM）是晚期恶性肿瘤的毁灭性并发症，也是导致癌症相关死亡的主要原因。由于大脑独特的解剖结构和生理功能，BrM患者的治疗选择有限。尽管近期临床试验显示BrM对获批靶向和免疫疗法的初始反应率较高，但这些颅内反应通常较为不持久，最终导致大多数患者的死亡。因此，放疗仍是标准治疗，BrM患者的中位总生存期为4至8个月。因此，迫切需要研究肿瘤BrM的机制并制定有效的治疗策略。

外泌体（EVs）是直径约30–150纳米的胞外囊泡，含有蛋白质和核酸等多种生物活性物质。作为细胞间通讯的“微信使”，它们在疾病进展中起着关键作用。癌症来源EV中的含三组基序59（TRIM59）调控巨噬细胞NLRP3炎症小体激活以促进肺转移。越来越多的证据表明，肿瘤细胞分泌的EV在肿瘤BrM中具有多重功能，从准备转移前微环境到穿透血脑屏障（BBB）、免疫逃避以及转移病灶定殖，这些都对转移产生了关键影响。

特别是，BrM的病理生理涉及复杂的事件级联反应，这是循环肿瘤细胞与脑组织微环境相互作用的最终结果。最新研究阐明了星形胶质细胞（AS）的重要作用，AS是大脑中最丰富的胶质细胞，被认为是BBB在促进多种癌症类型中BrM的关键组成部分。

信号导引器和转录激活因子3（STAT3）信号通路在RA塑造免疫抑制微环境的过程中起着关键作用。在临床患者中，RAs中活性的STAT3与诊断BrM后生存率降低相关。研究证实，RA中的STAT3激活通过影响先天和后天免疫系统，有利于脑转移细胞。

另有研究表明，pSTAT3阳性反应性星形胶质细胞分泌的CHI3L1可激活肿瘤细胞中的AKT 信号通路，促进肿瘤细胞在脑组织内的侵袭性生长。因此，以pSTAT3 为标志的反应性星形胶质细胞已成为脑转移极具潜力的治疗靶点。

活化 STAT 蛋白抑制因子（PIAS）是一类内源性负调控蛋白，可通过SUMO 化修饰、转录调控等多种机制抑制 STAT 的转录活性。该家族蛋白在多种生物学过程中发挥重要作用。PIAS家族主要包含4 个成员（PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4），对不同STAT 家族成员具有选择性调控特异性。

PIAS3可特异性结合磷酸化STAT3，阻断其DNA 结合能力并抑制转录活性。作为拮抗STAT3 过度激活的核心防御机制，PIAS3 在免疫调控与肿瘤发生发展中均发挥关键作用。S100A14在后续研究发现，S100A14 在食管癌、胃癌、结直肠癌、肺癌及乳腺癌等多种肿瘤中高表达，并参与促进肿瘤发生发展。然而，目前尚无研究探讨S100A14与肿瘤脑转移的关系。

GM有效破坏了S100A14-PIAS3的相互作用，重塑了免疫抑制微环境并抑制了BrM（摘自Advanced Science）

在本研究中首次阐明了肿瘤来源、富含S100A14 的外泌体通过特异性靶向反应性星形胶质细胞中的 PIAS3，进而促进脑转移的作用及其分子机制。临床脑转移患者样本及体外脑转移模型均证实，脑转移来源的外泌体中S100A14 蛋白显著上调。

机制上，研究发现 S100A14 外泌体可直接结合反应性星形胶质细胞中的PIAS3，从而激活STAT3 信号通路。STAT3 的活化显著促进 CCL2、CCL5、CXCL5 等促炎趋化因子的分泌，进而促进髓系来源抑制细胞（MDSCs）募集，最终形成免疫抑制微环境，为肿瘤脑转移提供有利条件。

吉马酮（GM）是一种天然倍半萜酮类化合物，广泛存在于姜黄、莪术、温郁金等中药中，具有抗炎、抗肿瘤、神经保护等多种药理作用。进一步证实，吉马酮可有效抑制 S100A14与 PIAS3 的结合，抑制星形胶质细胞分泌促炎趋化因子，并重塑脑肿瘤免疫微环境，从而预防脑转移。

本研究揭示了肿瘤分泌的 S100A14 外泌体通过构建脑内免疫抑制微环境促进脑转移的分子机制。吉马酮可特异性靶向 S100A14-PIAS3-STAT3 轴，有望成为预防脑转移的潜在治疗药物。