内质网（ER）是一个由片状潴泡和管状结构相互连接而成的系统，对多种细胞功能至关重要。它是膜蛋白和分泌蛋白合成、折叠与转运的场所，也是多种脂质（如胆固醇和磷脂）合成及细胞器间转移的场所。反映内在/外在信号与应激时，内质网会发生广泛重塑，例如管状结构延伸与融合、管状与片状结构的相互转换，以维持内质网稳态。

内质网是主要的细胞内Ca²⁺储存库。内质网腔内的Ca²⁺对于分子伴侣蛋白功能、细胞信号生成以及维持整个细胞适当的Ca²水平至关重要。内质网Ca²⁺水平受肌浆网/内质网Ca²⁺-ATP酶（SERCA）介导的Ca²⁺摄取、通过RyR、IP3R或Ca²⁺渗漏通道的Ca²⁺释放，以及腔内Ca²⁺结合蛋白对Ca²⁺的隔离所共同调控。

内质网还包含机械感觉解码阳离子通道PIEZO1/2和瞬时受体电位香草素家族成员（TRPV1–4），它们主要转运Ca²⁺。位于质膜（PM）的PIEZO和TRPV家族成员在多种生物过程中发挥作用，而位于内质网的PIEZO和TRPV成员的功能在很大程度上仍属未知。Ca²⁺处理蛋白的时空定位将内质网组织成功能异质性的区域，参与蛋白质折叠、Ca²⁺信号传导和Ca²⁺稳态。

内质网功能会受到各种应激的干扰，从而触发相应的内质网应激反应机制，例如未折叠蛋白反应（UPR）以协助蛋白质折叠，或者内质网相关蛋白降解（ERAD）以通过蛋白酶体降解错误折叠的内质网蛋白。含有腔内蛋白聚集体以及内质网应激缓解后多余的内质网片段可被递送至溶酶体进行降解，这一过程称为内质网自噬。

内质网片段通过不同途径递送至溶酶体。腔内货物可以被分选进入源自内质网的单层膜囊泡，后者与溶酶体融合。在微内质网自噬中，一部分内质网被溶酶体/液泡直接剥离。内质网片段也可被双层膜自噬体包裹，这一过程称为巨内质网自噬。

模式机理图（图片源自Molecular Cell）

自噬体的形成涉及隔离膜（IMs，自噬体前体）的起始，随后是其扩展与闭合。自噬体可以非选择性地包裹一部分细胞质，或者选择性地包裹特定货物，如蛋白聚集体或受损/多余的细胞器。在非选择性自噬过程中，内质网外表面的Ca²⁺瞬变触发FIP200复合物的液-液相分离，从而启动自噬体形成。

非选择性自噬体的形成涉及隔离膜的新生合成。源自内膜隔室的各种囊泡（例如ATG9囊泡、COPII囊泡和内体）以及从内质网转运的脂质均参与自噬体的形成。隔离膜的起始与扩展需要一组ATG和EPG自噬蛋白的协同作用。

本研究采用超分辨率多结构光照明显微镜活细胞成像技术，揭示了具有高腔内Ca²⁺水平的片状内质网被自噬选择性降解。FAM134B和脂化LC3的协同作用直接重塑含有高Ca²⁺的片状内质网，使其形成自噬体，同时隔离片状内质网。作者发现，位于内质网的PIEZO1和TRPV1介导片状内质网释放Ca²⁺，从而触发自噬体起始FIP200斑点的形成。该研究结果揭示了应激诱导的、富含腔内Ca²⁺的内质网片段如何被选择性靶向至自噬体进行降解。

原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00158-9