阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性记忆丧失、认知功能衰退、行为异常为核心特征的神经退行性疾病，也是全球老龄化社会中最棘手的公共健康难题之一。目前全球约有 5500 万痴呆症患者，其中阿尔茨海默病占比高达 60% 至 70%，而中国的阿尔茨海默病患者数量已突破 1000 万，位居世界首位。该病的典型病理改变，包括 β- 淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积、tau 蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结，以及随之而来的突触损伤和神经炎症反应，这些变化共同摧毁了大脑的记忆与认知功能。但遗憾的是，历经数十年的药物研发，目前临床上能有效延缓甚至逆转疾病进程的疾病修饰疗法依然极为有限，大量在研药物折戟临床试验，无数患者与家庭深陷无药可用的困局。

近年来，从大麻植物中提取的非精神活性成分——大麻二酚（CBD），在神经科学领域引发了广泛的研究关注。与众所周知会引发欣快感、精神改变与成瘾性的四氢大麻酚（THC）完全不同，CBD 不具备精神活性，安全性更高，也更具备临床转化的可行性。此前已有多项研究证实，CBD 在阿尔茨海默病模型中展现出明确的神经保护作用，但它直接作用的分子靶点是什么、背后的信号调控机制如何，始终是科学界未能解开的谜题，而这一空白，也严重制约了基于 CBD 的药物优化设计与临床应用推进。

日前，一篇发表在国际精神病学顶级期刊Molecular Psychiatry上、题为 “Mechanistic insights into cannabidiol-mediated TrkB activation via FRS2 interaction in attenuating Alzheimer's disease pathology and cognitive impairment” 的研究论文，终于为这一谜题给出了完整答案。来自深圳大学等机构的科学家团队，在这项研究中首次锁定了 CBD 改善阿尔茨海默病相关病理损伤、逆转认知缺陷的直接分子靶点，为阿尔茨海默病的靶向治疗开辟了全新的方向。

为了验证 CBD 在体内的实际作用效果，研究团队选用了三转基因阿尔茨海默病小鼠模型，这些小鼠会随着年龄增长，逐步复刻出人类阿尔茨海默病患者的完整病程与核心病理特征：大脑中逐渐出现 Aβ 异常沉积、tau 蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结，同时伴随神经元树突棘密度下降、突触结构损伤，最终表现出和临床患者高度相似的进行性记忆减退、焦虑样行为。

研究人员给模型小鼠连续 45 天、每周 6 次进行 CBD 给药治疗，最终的实验结果令人振奋：与未接受治疗的对照组小鼠相比，CBD 治疗组小鼠的记忆能力得到了显著改善，焦虑水平明显降低，大脑中原本受损的树突棘与突触结构也得到了有效修复，而树突棘与突触，正是大脑神经元之间传递信号、形成与储存记忆的核心结构，它们的修复与保护，正是认知功能改善的关键基础。

在表型验证的基础上，研究团队进一步深挖了 CBD 起效的核心分子机制。他们发现，CBD 能有效激活酪氨酸受体激酶 B（TrkB）信号通路，而这条通路正是调控神经元存活、突触生长与神经可塑性的核心通路。激活 TrkB 后，CBD 一方面通过下游的 PI3K/AKT/GSK3β 信号通路，显著抑制了 tau 蛋白的过度磷酸化，从源头减少了神经纤维缠结的形成；另一方面，它还能通过抑制 JAK2/STAT3/SOCS1 信号轴，大幅减轻大脑中的神经炎症反应，同时减少 Aβ 的异常沉积，从阿尔茨海默病的多个核心病理维度同时发挥干预作用。更有意思的是，研究人员发现，经过 CBD 处理后，小鼠大脑中经典的 TrkB 生理性激活剂——脑源性神经营养因子（BDNF）的水平并没有发生任何变化，这一结果直接证明，CBD 完全没有遵循 “提升 BDNF 水平来激活 TrkB” 的传统路径，而是通过一种全新的、不依赖 BDNF 的方式，实现了对 TrkB 信号通路的持续激活。

为了找到 CBD 直接结合、发挥作用的核心蛋白靶点，研究团队采用了热蛋白质组学分析技术，在全蛋白组范围内进行了无差别的筛选。这项技术的原理并不复杂：当一个小分子化合物与蛋白质发生特异性结合时，蛋白质的空间结构会变得更加稳定，其热变性的温度也会随之升高，就像两个人紧紧牵住手，会比单独一个人更难被外力拉开一样。经过层层筛选与验证，一个名为 FRS2 的衔接蛋白脱颖而出，成为 CBD 最核心的直接结合靶点。随后，研究团队又通过荧光猝灭、表面等离子体共振、生物层干涉技术、细胞热位移分析等多种经典的生物物理实验方法，全方位证实了 CBD 能够以高特异性、高亲和力，直接与FRS2基因编码的 FRS2 蛋白结合，彻底坐实了两者的直接相互作用。

更令人惊喜的是分子动力学模拟的结果，它清晰地展现了 CBD 与众不同的作用模式。和传统小分子药物 “一把钥匙开一把锁”、精准结合在蛋白单一固定口袋里的锁钥模型不同，CBD 会先动态分布在 FRS2 蛋白的表面，最终精准富集在 TrkB 与 FRS2 的蛋白 - 蛋白相互作用界面上。在这个关键位置，CBD 分子的羟基会与 TrkB 上的特定酪氨酸残基形成稳定的氢键，而它的疏水区域则会与 FRS2 蛋白紧密结合，就像一种精准的 “分子胶水”，把 TrkB 和 FRS2 两个蛋白牢牢粘合在一起，大幅强化了两者的结合能力，进而稳定了 TrkB-FRS2 信号复合物，让下游的神经保护信号通路得以持续、稳定地激活。

为了确认 FRS2 是不是 CBD 发挥作用的必需核心，研究团队通过 shRNA 干扰技术，特异性敲低了小鼠体内FRS2基因的表达，使 FRS2 蛋白水平显著下降。最终的实验结果给出了明确的答案：当 FRS2 蛋白减少后，CBD 原本对 tau 蛋白过度磷酸化、Aβ 异常沉积的抑制作用，对神经元突触的保护作用，以及对小鼠认知功能和焦虑行为的改善效果，都出现了大幅下降，几乎完全失效。这一实验直接证实，FRS2 正是 CBD 发挥神经保护作用、改善阿尔茨海默病病理损伤所必需的核心分子靶点。

这项研究的发现，有着极为重要的临床转化价值。传统基于 BDNF 的 TrkB 激活疗法，一直面临着难以突破的临床瓶颈：在阿尔茨海默病的晚期，患者大脑内负责分泌 BDNF 的神经元已经大量受损、死亡，根本无法产生足够的内源性 BDNF；同时，BDNF 本身是大分子蛋白，稳定性差，很难穿透血脑屏障进入大脑发挥作用，还存在诱发癫痫的潜在风险，这些问题都让相关疗法的临床转化举步维艰。而 CBD 的全新作用机制，完美绕过了这些障碍——它不需要依赖内源性的 BDNF，只要通过 FRS2 这个 “分子桥梁”，就能直接激活 TrkB 的神经保护通路，哪怕是在 BDNF 水平极低的疾病中晚期，依然能够稳定发挥作用。这一点，对于绝大多数确诊时就已经进入疾病中晚期的阿尔茨海默病患者而言，有着无可替代的重要意义。

当然，这项研究也客观指出，天然的 CBD 本身还存在作用强度有限、存在潜在脱靶效应等不足。研究团队透露，目前他们正基于这项研究解析的结构机制，通过结构导向的药物设计，对 CBD 的分子骨架进行定向改造，希望能开发出效力更强、靶点选择性更高的下一代 “分子胶水” 类抗阿尔茨海默病药物。这项研究不仅彻底解开了 CBD 神经保护作用的机制谜题，更为阿尔茨海默病的疾病修饰治疗提供了全新的靶点和研发方向，给全球上千万深陷病痛的患者与家庭，带来了全新的治疗希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Liu, J., Peng, F., Li, P. et al. Mechanistic insights into cannabidiol-mediated TrkB activation via FRS2 interaction in attenuating Alzheimer’s disease pathology and cognitive impairment. Mol Psychiatry (2026). doi：10.1038/s41380-026-03525-3