来自巴黎脑研究所和蒙特利尔圣贾斯汀大学医院的研究人员首次揭示了从出生到成年期间大脑血管发育的关键阶段。利用名为Lambada的三维数字图谱，他们表明血管化并非连续进行，而是分为三个不同的阶段，与神经回路的成熟密切相关。这些发现发表在《Cell》期刊上。

出生时，大脑远未完全发育。在出生后最初几周，神经连接快速形成，而向神经细胞输送氧气和营养物质的血管也遵循类似的发展轨迹。然而，到目前为止，还没有人描述过血管如何在整个大脑中逐日组织并适应神经元的需求。

“一旦建立，神经连接和血管网络的结构在很大程度上会保持到成年，”巴黎脑研究所Plastic实验室负责人Nicolas Renier解释说。“许多神经系统疾病，无论是自闭症等神经发育障碍、脑血管疾病，还是某些形式的癫痫，通常都与神经血管构建中的细微破坏有关。要理解这些疾病如何产生，了解正常发育的构成至关重要。而这样的参考标准此前并不存在。”

小鼠：研究血管发育的宝贵模型

为了填补这一空白，由巴黎脑研究所的Nicolas Renier和圣贾斯汀大学医院的Alexandre Dubrac领导的国际团队着手绘制了从出生到成年小鼠大脑血管发育的全过程。选择这个模型绝非偶然。

“小鼠大脑在出生时高度不成熟，在某些方面类似于胎儿大脑。因此，小鼠出生后头两周的发育模拟了人类大脑发育的最后三个月，”该研究的共同第一作者、伦敦大学学院的研究员Sophie Skriabine说。

“接下来的几周让我们得以一窥从胎儿生命最后时刻到青春期的大脑血管化机制。在三周内，我们观察到相当于人类约十五年发育的过程，”共同第一作者、弗朗西斯·克里克研究所博士后研究员Elisa de Launoit补充道。

Lambada：研究金矿

为了构建他们的图谱，研究人员使用了通过一种名为iDISCO+的化学技术透明化的小鼠大脑。然后，他们应用光片显微镜（一种用薄激光束扫描组织的方法）对大脑每个角落的血管进行成像，直至单个毛细血管水平。团队总共在九个不同发育阶段（从出生后第三天D3到相当于年轻成年的D60）进行了超过50次完整的血管重建。

“在如此精细的时间序列上高分辨率绘制整个大脑图谱是一项真正的技术挑战，我们为此忙了六年，”Nicolas Renier指出。“在小鼠中，大脑血管网络出生时长40米，到青春期达到300米。”

这些三维图像随后与空间转录组学数据（一种直接在组织内测量数千个基因活性的技术）相结合。由此产生的图谱Lambada（光片对齐小鼠大脑注释发育图谱）可在线免费获取。它允许全球研究团队以三维形式探索发育中的大脑，以及所有相关的分子和解剖学数据。

三乐章的协奏曲

该研究的发现挑战了大脑血管发育的传统观点：它不是均匀进展，而是分为三个明显不同的阶段。

第1阶段——均匀扩张（出生至D7）

在生命的第一周，血管与大脑体积及其能量需求的增加成比例地均匀生长，就像脚手架随着在建建筑一起扩展。关键的血管生长因子VEGF-A在这一阶段起着核心作用。

第2阶段——区域特化（D7至D21）

从第七天开始，血管开始按脑区分化，支持突触形成和脑功能的出现。这一时期与小鼠幼崽的首次感觉体验相吻合：眼睛睁开、胡须生长并变得敏感、听力发展。

“在大脑发育的极早期阶段，神经元以自发的爆发模式放电，不携带关于外部世界的信息。之后，我们观察到与动物在其环境中感知相关的结构化放电模式，”Nicolas Renier指出。“我们的数据表明，从未成熟大脑活动到感觉驱动活动的这种转变，在血管水平上与从第1阶段到第2阶段的转变相吻合。”

第3阶段——稳定化（D21至成年）

网络巩固：未使用的血管分支被消除，动脉达到成熟，成年大脑的最终结构形成。星形胶质细胞——包裹血管的胶质细胞——似乎充当“刹车”，防止网络过度生长，从而有助于血脑屏障的成熟。

神经元与血管之间的密切对话

在描述了这三个阶段之后，研究人员研究了它们的分子环境。通过将每个脑区的血管密度图与基因表达谱进行交叉比对，他们识别出在每个发育阶段控制神经元活动与血管生长之间相互作用的分子。

虽然VEGF-A主导第一阶段，但其他分子在第二阶段接管。Apelin和Wnt9a这两种与神经元活动相关的分子，似乎在最需要的地方引导血管致密化。相反，蛋白质Slit2和血管紧张素原作为抑制信号，防止在不需要的地方出现过度血管化。

这种集成的刹车和加速器系统构成了大脑血管组织多样性的基础，并在血管成熟和响应小鼠幼崽经历时塑造其结构。

对生物医学研究的实际意义

除了这些基础见解之外，Lambada已经在成为众多研究团队的宝贵资源。

“我们的数据正被研究青春期下丘脑-垂体复合体中激素运输、先天性耳聋中使用助听器相关的血管恢复，以及发育期饮食影响的研究人员所使用，”Nicolas Renier说。

从长远来看，研究团队旨在解决一个关键问题：神经发育的早期改变如何削弱大脑血管网络，并为多年后个体易患神经退行性疾病创造条件？

“一个关于先天性听力损失与痴呆风险之间联系的研究项目已经与巴黎听力研究所合作展开。研究前景是巨大的，”研究人员总结道。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Elisa de Launoit et al, The spatiotemporal dynamics of postnatal vascularization in the mouse brain, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.013.