肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种多效性细胞因子，在稳态维持及疾病（如炎症、增殖、分化、侵袭、血管生成和转移）的发病机制中具有重要作用。研究表明，过量的TNF-α会引发一系列严重的局部炎症损伤或自身免疫性疾病，例如急性肝损伤和银屑病。

TNF-α通过激活核因子κB（NF-κB）信号通路促进炎症，该通路共同导致多种促炎基因的转录诱导。此外，TNF-α通过触发细胞凋亡和坏死性凋亡等细胞死亡方式，间接增强并加剧炎症应答。

TNF-α可与两种不同的受体结合，即TNF-R1和TNF-R2。已有证据表明，TNF-R1是其主要信号传导受体，而TNF-R2仅在有限细胞类型中表达。TNF-α与TNF-R1结合诱导其寡聚化，触发含有死亡结构域的适配蛋白TRADD募集至受体复合物。随后，TRADD进一步募集其他适配蛋白，如TRAF2、TRAF5以及死亡结构域激酶RIP1进入复合物。继而，RIP1通过募集TAK1-TAB2/3复合物，促进TAK1的聚集与激活。

TAK1磷酸化下游激酶IKKα/IKKβ，后者进而磷酸化NF-κB抑制剂IκBα。该磷酸化修饰标记IκBα以进行泛素依赖性降解，从而激活转录因子NF-κB（p50/p65）并诱导下游炎症基因表达。

多项研究证实，翻译后修饰在TNF-R1介导的细胞内信号网络调控中至关重要。然而，TNF-R1是否以及如何受到翻译后调控仍不明确。近期一项研究报道，E3泛素连接酶RNF8介导TNF-R1的K63连接多聚泛素化，RNF8的缺失会损害TNF-R1死亡诱导信号复合物的组装及继发的细胞凋亡。

出乎意料的是，RNF8介导的多聚泛素化并不影响TNF-R1介导的NF-κB激活。TNF-R1是否以及如何通过其他机制进行翻译后调控尚不清楚。

USP22缺乏可缓解 IMQ 诱导的银屑病样皮炎（图片源自PNAS）

作为泛素特异性蛋白酶家族成员，USP22能够从组蛋白和非组蛋白底物上解离多聚泛素链，并与癌症进展、神经系统疾病及端粒稳态相关。据报道，USP22与SPT-ADA-GCN5乙酰转移酶（SAGA）复合物相互作用，并移除组蛋白H2B上的多聚泛素链，从而确保染色质压缩并维持可及区域处于开放构象。USP22还通过调节膜相关蛋白（包括EGFR、ER-α和PD-L1）的稳定性，调控其下游信号级联反应。

膜相关RING-CH型指状（MARCH）泛素连接酶构成一个庞大的E3泛素连接酶家族。MARCH E3连接酶具有保守的结构，通常包含一个N端RING指结构域和一个或多个C端跨膜结构域。多个MARCH家族成员已被证实能够泛素化并促进多种免疫受体的降解，从而负向调控这些受体介导的免疫应答。

例如，MARCH3介导IL-1R1和IL-3Rα的K48连接多聚泛素化及降解；PD-1信号诱导BATF依赖性MARCH5表达，从而促进γc链的K27连接多聚泛素化及继发降解。研究表明，MARCH2和MARCH3以冗余方式靶向IL-5受体α亚基，负向调控嗜酸性粒细胞性气道炎症。MARCH2和MARCH3还冗余性靶向寨卡病毒进入受体TIM-1，以限制其感染。此外，MARCH2催化NEMO在K326位点的K48连接泛素化，导致NEMO降解并负向调控NF-κB激活。

本研究中，作者鉴定出MARCH2和USP22是TNF-R1稳定性与功能的相互调控因子。MARCH2与TNF-R1组成性结合，催化TNF-R1的K27连接多聚泛素化及其蛋白酶体降解。相反，TNF-α刺激增强了TNF-R1与USP22的结合，导致TNF-R1去泛素化、稳定性增加，并继而增强TNF-α触发的促炎基因诱导。

USP22缺陷可减轻咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎。USP22缺陷亦能减轻TNF-α/D-半乳糖胺诱导的急性肝损伤，而MARCH2缺陷则产生相反效应。这些发现揭示了MARCH2和USP22对TNF-R1稳定性的动态调控，为TNF-R1介导的炎症应答提供了一层新的调控机制。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2531389123