肝癌是全球癌症死亡的主要原因之一，晚期患者常依赖靶向药物仑伐替尼（lenvatinib），但耐药性及随之而来的侵袭性转移往往导致治疗失败。

2026年4月16日，复旦大学钦伦秀等团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为mTOR-driven integrin β4-enriched extracellular vesicles from lenvatinib-resistant hepatocellular carcinoma fuel lung metastasis via fibroblast-niche formation的研究论文。

该研究揭示了这一恶性循环背后的关键机制：耐药肝癌细胞会释放大量充当“特洛伊木马”的细胞外囊泡，远程“教育”肺部细胞，为其定居铺平道路。更重要的是，研究提出了一个巧妙的联合用药策略，利用已有药物雷帕霉素阻断这一过程，为克服临床耐药和转移难题带来了新希望。

另外，2026年4月5日，复旦大学樊嘉等团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma的研究论文，该研究发现源自肝癌细胞的一种神经分泌因子——神经生长因子（NGF）是仑伐替尼耐药性的关键介质。

耐药细胞释放“信号无人机”，远程改造肺部微环境

研究发现，对仑伐替尼耐药的肝癌细胞展现出极强的肺部转移倾向。其秘密在于，这些细胞会大量分泌一种名为细胞外囊泡的纳米颗粒。这些囊泡如同被癌细胞派出的“信号无人机”或“特洛伊木马”，携带特定的分子“货物”，通过血液循环抵达远端器官。

核心机制：mTOR-ITGβ4轴驱动“铺路”过程

研究团队深入剖析，发现了一条驱动此过程的清晰信号轴：

上游开关：mTOR信号激活。耐药细胞内，一条名为mTOR的关键信号通路被异常激活。这导致细胞内负责降解多余囊泡的“回收站”（即多囊泡体的自噬降解）功能受阻，迫使细胞将大量囊泡“吐”到细胞外。

关键“货物”：整合素ITGβ4。这些被大量释放的囊泡表面，富含一种名为整合素ITGβ4的蛋白。ITGβ4如同囊泡的“导航仪”和“钥匙”。

远程“铺路”：激活肺成纤维细胞。当富含ITGβ4的囊泡到达肺部后，其表面的ITGβ4能与肺组织中的层粘连蛋白特异性结合。这种结合激活了肺内成纤维细胞中的PI3K-AKT-p65信号通路，使其转变为活化的状态，分泌促炎和促血管生成因子，从而营造出一个适合癌细胞定植生长的“转移前微环境”。

临床验证与治疗突破：老药新用，联合克敌

这一发现在临床中得到印证：对仑伐替尼耐药的患者血液中，ITGβ4阳性的细胞外囊泡水平显著升高，且与更差的预后相关。

基于机制，研究提出了一个极具转化潜力的治疗策略：既然mTOR通路是始动环节，那么使用mTOR抑制剂（如雷帕霉素及其类似物）应能阻断此过程。实验证实，仑伐替尼联合雷帕霉素的治疗，能有效抑制耐药肝癌细胞释放囊泡，阻止肺部转移前微环境的形成，在动物模型中显著克服耐药并抑制肺转移。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

科学意义：为肝癌治疗提供新靶点与新范式

这项研究不仅首次系统阐明了肝癌靶向治疗耐药与转移之间的内在联系——即耐药细胞通过mTOR-ITGβ4-囊泡-成纤维细胞轴主动驱动转移，而且将基础发现快速转化为可临床验证的治疗策略。

它提出了一个创新的联合疗法：在沿用仑伐替尼打击肿瘤的同时，使用mTOR抑制剂切断其“远程支援”（囊泡介导的转移），为攻克晚期肝癌的耐药与转移这一临床最严峻的挑战，提供了全新的思路和坚实的科学依据。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02625-4