前列腺癌由局部进展期进展至去势抵抗阶段，以及后续出现的广泛治疗耐药，是目前前列腺癌临床诊疗最核心的难题。尽管恩杂鲁胺等第二代抗雄激素药物初期可取得确切临床疗效，但肿瘤几乎最终都会产生耐药性。这也暴露了当前研究仅将肿瘤细胞视作治疗失败唯一原因的局限性。

越来越多证据表明，肿瘤微环境（TME）是介导治疗耐药的关键庇护场所，并主动参与耐药进程。肿瘤细胞与其间质微环境之间的动态交互作用，会激活现有常规治疗无法靶向的耐药通路，因此亟需阐明这类肿瘤外在耐药机制。

雄激素受体除了在前列腺上皮细胞中作为核心转录调控因子发挥经典作用外，在间质细胞中同样具备广泛功能。已有研究证实，在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中，AR信号通路在肿瘤早期发生阶段的促癌作用，甚至强于上皮细胞AR。此外，肿瘤相关成纤维细胞AR缺失会引发细胞转录重编程，进而驱动多种非前列腺来源恶性肿瘤进展。

在前列腺肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞是占比最高的免疫细胞类群之一，是调控肿瘤进展与治疗耐药的核心细胞。其对肿瘤免疫微环境的调控作用广泛且功能多样。肿瘤相关巨噬细胞可通过多条途径抑制适应性抗肿瘤免疫。肿瘤相关巨噬细胞构建起免疫抑制微环境，既介导肿瘤免疫逃逸，又间接增强肿瘤细胞在药物干预压力下的存活能力，因此是去势抵抗性前列腺癌极具潜力的治疗靶点。

巨噬细胞的功能大多通过其庞大的分泌组实现。细胞因子是巨噬细胞与肿瘤细胞间通讯的核心介质，其中白细胞介素-6（IL-6）在前列腺癌发生发展中占据核心调控地位。IL-6通过结合受体激活JAK2/STAT3信号通路，促进肿瘤细胞增殖并维持肿瘤干细胞特性。尤为重要的是，IL-6与AR信号之间存在已被广泛证实的双向交互调控，这也为阐释炎症因子如何直接介导雄激素受体靶向治疗耐药提供了机制基础。

肿瘤相关巨噬细胞的表型异质性，由胞外信号与细胞自身内在调控共同决定。核心生命进程中吞噬作用是其最基础的功能机制。该精细的细胞功能可使巨噬细胞吞噬内化凋亡细胞、病原体，甚至存活的肿瘤细胞等大型颗粒。吞噬并非单纯的细胞清除过程，而是具备活跃免疫调控意义的生物学过程，该过程需要多类受体协同激活，同时伴随细胞骨架重排与复杂的囊泡膜转运过程。目前，介导肿瘤细胞吞噬过程的核心分子机制尚未完全解析。

膜联蛋白A2（ANXA2）是一类膜结合蛋白，在其他体系中已被证实参与细胞骨架动态重塑、膜结构排布与囊泡融合，目前被认为是介导前列腺肿瘤细胞靶向吞噬清除的潜在关键分子，但相关机制尚未被验证。若能证实某一特异性巨噬细胞亚群是IL-6的主要来源，且该细胞因子分泌直接受其通过吞噬作用获得的转录因子调控，将极大完善去势抵抗性前列腺癌病理机制理论。

靶向抑制IL-6可逆转CRPC的ENZ耐药，并抑制肿瘤增殖（摘自Advanced Science）

本研究鉴定出一类具有重要临床意义的雄激素受体阳性肿瘤相关巨噬细胞（AR⁺TAMs）亚群，该亚群介导恩杂鲁胺耐药，并可提示去势抵抗性前列腺癌患者不良预后。这类巨噬细胞并非通过自身内源经典途径表达AR蛋白，而是依靠ANXA2依赖的吞噬作用获取AR，揭示了该关键巨噬细胞亚群全新的起源机制。

进一步研究证实，巨噬细胞通过吞噬获得的AR蛋白可直接结合IL-6基因启动子，驱动其转录与蛋白分泌。巨噬细胞来源的IL-6构建起关键旁分泌调控环路，激活肿瘤细胞内JAK2/STAT3存活信号通路，进而减弱恩杂鲁胺诱导的细胞凋亡。

体内外临床前实验全面验证：靶向抑制该巨噬细胞介导的IL-6/JAK2/STAT3信号轴，可与恩杂鲁胺产生协同抗肿瘤效应，逆转药物耐药并抑制肿瘤增殖。本研究为CRPC提供了机制明确、可行性高的全新联合治疗策略。