基因疗法需要将载荷物质精确地表达于特定的细胞群体中，以实现适当的治疗剂量并减少非靶向效应。为了实现这种选择性，可以探索多种策略，包括递送途径、衣壳工程和调控元件（例如，启动子、增强子、非翻译区和终止信号）。增强子通过以高密度募集互补的转录因子（TF）来决定细胞类型的特异性表达，这是通过TF结合位点（TFBMs）实现的。

然而，天然的增强子往往在基因治疗载体的应用中存在一些不理想的特征，如大小、强度、选择性和序列质量（例如，富含GC或重复序列）。创建人工启动子和增强子的策略通常侧重于筛选小的（约 10 个碱基对）合成 TFBMs 并将其组装成接合体。然而，这种方法是不充分的，因为缺乏天然的 TFBM 语法，即 TFBMs 的间距、顺序、方向和亲和力，这些都是实现细胞类型选择性所必需的。

2026年4月8日，爱丁堡大学Steven M. Pollard团队在Nature 在线发表题为Synthetic super-enhancers enable precision viral immunotherapy的研究论文，该研究通过将功能验证过的增强子片段组装成多部分阵列，开发出了合成超级增强子（SSEs）。

阵列质粒文库的功能增强子筛选（图源自Nature）

该研究重点关注了胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中由核心 SOX2 驱动和 SOX9 驱动的转录调控网络，设计出了具有强大活性和高选择性的 SSEs。单细胞分析、生化分析和基因组结合数据表明，SSEs 能整合神经发育和信号状态转录因子，从而触发转录因子的大型多聚体复合物的形成。

此外，使用腺相关病毒载体递送由细胞毒性（HSV-TK 和更昔洛韦）和免疫调节（IL-12）组成的组合载荷，并在胶质母细胞瘤的恶性小鼠模型中进行GSC选择性表达，作为单一治疗，实现了治愈效果。

值得注意的是，IL-12 诱导了免疫记忆，从而防止了肿瘤复发。通过使用原代人类胶质母细胞瘤组织和正常大脑皮层样本，对腺相关病毒和 SSE 的活性及选择性进行了验证。

总之，SSE 能够利用定义胶质干细胞表型的独特核心转录程序，并实现精确的免疫激活。这种方法在其他需要精确控制特定细胞状态中转基因表达的场景中可能具有更广泛的应用价值。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10329-6