Adv Mater：武汉大学饶浪/徐细明团队基于杂合囊泡—脂质体平台递送siRNA以增强 PD-L1 肿瘤免疫治疗效果

2026-04-22 11:27:44
来源：医药头条

程序性死亡受体1/配体1（PD-1/PD-L1）免疫检查点阻断改变了肿瘤免疫治疗格局，但其疗效仍受检查点阻断不彻底、PD-L1持续转录等问题限制。

2026年4月1日，武汉大学饶浪、徐细明共同通讯在Advanced Materials在线发表题为Disrupting KAT8 Liquid–Liquid Phase Separation with Hybrid Vesicle–Liposome Platform for Enhanced PD-L1 Blockade Treatment的研究论文。

该研究发现，赖氨酸乙酰转移酶8（KAT8）可作为液-液相分离（LLPS）凝聚体的核心成核因子，通过富集转录因子驱动PD-L1持续转录，进而介导肿瘤免疫耐药。基于该机制，作者构建了PD-1功能化杂合囊泡-脂质体递送平台（PD-1-HVL–siKAT8），用于递送靶向KAT8的小干扰RNA（siRNA），以调控液-液相分离并增强肿瘤免疫治疗。

在该体系中，表面携带PD-1的囊泡可实现肿瘤靶向富集并阻断PD-L1，而融合的脂质体则可高效包载siRNA并实现胞内释放，从而高效沉默KAT8并解离相分离凝聚体。该液-液相分离调控平台可显著抑制PD-L1表达，重塑肿瘤免疫微环境：增强Ⅰ型干扰素信号、促进树突状细胞成熟、激活细胞毒性T细胞并诱导巨噬细胞向M1型极化。

在皮下移植瘤与复发肝癌模型中，PD-1-HVL–siKAT8可显著抑制肿瘤生长、预防复发并延长生存期，且无明显毒性。综上，该策略将PD-L1阻断与破坏相分离依赖性转录相结合，为实现持久有效的肿瘤免疫治疗提供了新思路。

程序性死亡受体1/配体1（PD-1/PD-L1）阻断疗法通过竞争性阻断T细胞表面PD-1与肿瘤细胞PD-L1的结合，恢复细胞毒性T细胞活性，彻底改变了肿瘤免疫治疗的格局。然而，其临床疗效仍受多重障碍制约。在治疗层面，抗体类抑制剂因肿瘤穿透性差、瘤内滞留有限及全身免疫相关毒性，仅能实现短暂的PD-L1阻断。

在分子层面，肿瘤细胞内PD-L1持续转录会不断补充膜表面PD-L1，维持检查点密度并促进免疫逃逸。PD-L1除作为膜表面检查点分子外，还参与调控肿瘤内在信号通路，促进增殖、存活、DNA损伤修复及治疗耐药。因此，突破多层级障碍需要同时阻断膜水平检查点相互作用与维持PD-L1表达的转录回路，但目前对驱动PD-L1持续转录的分子机制仍知之甚少。

液-液相分离（LLPS）是维持致癌转录的重要机制。LLPS通过组装富含转录因子与辅因子的动态无膜凝聚体，富集分子相互作用以放大致癌程序并强化转录依赖。越来越多证据表明，这类凝聚体还可通过维持PD-L1等免疫检查点基因转录参与肿瘤免疫逃逸。

破坏这些高阶转录枢纽，可一步瓦解协同转录网络，为抑制致癌与免疫逃逸程序提供全新策略。目前已有多种干预LLPS的方法，可通过改变相互作用价态削弱支架网络，如低价态聚脯氨酸精氨酸肽可在体外解离核仁磷酸蛋白1（NPM1）介导的异源凝聚体；也可通过阻断关键蛋白-蛋白或蛋白-RNA接触、表型筛选获得的小分子破坏凝聚体，但靶点与选择性往往难以明确。

更直接的方式是敲除核心成核因子以瓦解凝聚体组装，但其体内转化常受递送效率与肿瘤选择性限制，促使研究者寻找更具选择性的靶点来分解病理性凝聚体。赖氨酸乙酰转移酶8（KAT8）是一种在肿瘤中频繁异常表达的关键乙酰转移酶，鉴于染色质乙酰化可调控相分离与转录激活，该分子极具研究价值。

近期研究证实KAT8是LLPS介导转录的关键调控因子，还参与免疫逃逸过程，影响T细胞活性与免疫检查点表达。这些发现表明KAT8可能是连接染色质乙酰化、凝聚体组装与免疫调控的分子桥梁，成为分解病理性转录凝聚体的理想靶点。

图1PD-1-HVL-siKAT8增强PD-L1阻断的免疫治疗机制示意图（摘自Advanced Materials）

破坏LLPS虽可缓解PD-L1转录持续性，但实现高效持久的免疫治疗仍需在肿瘤-免疫界面实现选择性、持续性阻断。为解决抗体类抑制剂药代动力学与靶向性局限，细胞膜囊泡（CMVs）作为仿生适配载体应运而生，可重现免疫检查点天然拓扑结构与配体方向。

CMVs继承母细胞脂质组成与膜蛋白，保留天然膜特性，提升生物相容性与体内分布能力，可通过识别细胞特异性黏附分子实现长循环、免疫逃逸与同源肿瘤趋向性。经工程化表达PD-1后，CMVs可高亲和力结合肿瘤细胞PD-L1，强化局部检查点阻断并最小化全身免疫激活。

此外，CMVs为siRNA等基因治疗药物提供生物相容且功能多样的载体支架，实现上游表观调控因子与其他不可成药通路的靶向沉默。天然膜结构可保护核酸免受酶解并促进高效细胞摄取。与合成脂质体杂化后，CMVs结构稳定性与siRNA载量进一步提升，形成可同时实现膜水平免疫检查点阻断与核水平RNA干扰转录调控的多功能平台。

该研究发现，在肝细胞癌（HCC）中，KAT8可与干扰素调节因子1（IRF1）形成LLPS介导的凝聚体，作为驱动PD-L1转录的关键因子，将染色质乙酰化与免疫检查点基因激活的空间组织关联起来。

该凝聚体作为转录活性枢纽招募辅因子，维持PD-L1表达与免疫逃逸核状态，证实LLPS是PD-L1持续表达的机制基础，而KAT8是该过程的核心成核因子。基于此，作者构建了负载siKAT8的PD-1功能化杂合囊泡-脂质体纳米平台（PD-1-HVL–siKAT8），以瓦解凝聚体驱动的转录网络。

表面修饰PD-1的膜结构可选择性识别PD-L1阳性肿瘤细胞并实现局部检查点阻断，而杂合脂囊核则保证siRNA稳定包载、高效胞质释放与有效KAT8沉默，进而解离维持PD-L1的凝聚体。现有PD-L1靶向策略包括细胞表面抗体/小分子阻断、PD-L1靶向核酸药物及间接通路或表观干预。在实体瘤中，这些策略因肿瘤靶向、穿透与瘤内滞留能力有限，以及全身暴露引发免疫毒性，仅能实现短暂或不完全的控制。

多数疗法仅作用于单一调控层级，易被补偿性信号与细胞因子驱动的转录抵消，而通路或表观抑制则存在广谱性强、特异性有限的问题。与之不同，抑制KAT8可分解维持PD-L1表达的KAT8–IRF1相分离转录枢纽。

与直接沉默PD-L1相比，靶向KAT8介导的转录相分离作用于上游调控层，既可限制检查点重新表达，又能重塑与免疫抑制及天然免疫激活相关的广泛转录程序。PD-1功能化囊泡可通过多价展示PD-1实现肿瘤局部PD-L1结合，提升瘤内滞留并减少全身暴露，进一步补充传统PD-L1阻断。

因此，PD-1-HVL–siKAT8整合了肿瘤局部检查点阻断、上游源头调控与高效siKAT8递送，提升肿瘤选择性并降低全身免疫激活。结果证实LLPS是可靶向调控PD-L1持续转录的机制，并将PD-1-HVL–siKAT8定位为实现持久肿瘤免疫治疗的整合策略。

参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202523584