骨再生的成功实现依赖于干细胞线粒体的高效能量输出，尤其在骨再生初期与基质合成阶段，需要大量ATP供给。线粒体复合物Ⅳ，即细胞色素c氧化酶（CcO），是电子传递链末端的核心关键酶，在能量生成过程中占据中心地位。CcO以氧气作为末端电子受体，通过氧化磷酸化途径为ATP合酶提供支持，从而合成细胞内绝大部分ATP。

研究证实，线粒体功能异常，尤其是复合物Ⅳ介导的电子传递受阻，会导致ATP生成减少、氧化还原稳态失衡，最终抑制干细胞存活与新生骨形成。具体而言，细胞色素c向CcO的电子传递受阻会直接造成能量供给不足。这一问题在临界尺寸骨缺损中尤为突出，因为此类缺损对高效能量产生的需求显著升高。然而，在传统骨再生策略中，线粒体能量代谢的核心作用尚未得到充分重视。

图1TPP-DMSN-Fe/Cu纳米酶改善线粒体功能、调控细胞能量代谢及促进干细胞骨生成分化（摘自Advanced Materials）

线粒体作为ATP生成的主要场所，在骨再生过程中对干细胞命运调控起着关键作用。干细胞向成骨方向分化时，线粒体生物合成增强，以满足不断上升的能量需求。值得注意的是，未分化的干细胞，包括骨髓间充质干细胞、胚胎干细胞与造血干细胞等，更依赖糖酵解供能，而非氧化磷酸化与脂肪酸氧化。

但随着分化进程推进，细胞代谢模式发生转变，表现为氧化磷酸化与脂肪酸氧化增强，糖酵解活性下降。这种代谢重心的转移是细胞分化的重要标志。其中，脂肪酸β-氧化不仅为细胞提供能量，还为氧化磷酸化提供必要底物。

鉴于骨缺损区域存在细胞活性氧（ROS）蓄积，清除ROS的生物材料受到广泛关注，如多酚类、人工硒酶、含氢材料、过氧化氢酶、聚多巴胺及手性生物材料等。这类材料虽能有效清除ROS，但多数无法解决线粒体功能异常与细胞能量代谢受损这一根本问题。

尽管多种纳米酶已凭借高催化活性、稳定性与多功能性被开发为ROS清除型生物材料，却极少能通过调控线粒体功能与能量代谢来促进组织再生。因此，亟需研发一类新型纳米酶治疗体系，既能改善线粒体功能，又能构建促再生微环境，以实现高效骨再生。

图2TPP-DMSN-Fe/Cu纳米酶的合成与表征（摘自Advanced Materials）

该研究构建了一种模拟CcO的线粒体靶向纳米酶——三苯基膦（TPP）修饰的树枝状介孔二氧化硅纳米颗粒负载铁/铜单原子（TPP-DMSN-Fe/Cu），用以增强干细胞线粒体能量代谢，促进临界尺寸骨缺损修复。该纳米酶以树枝状介孔二氧化硅为载体，表面修饰线粒体靶向分子TPP，并负载分散态铁、铜原子以模拟CcO的催化中心。

这一设计针对功能异常线粒体中细胞色素c向CcO的电子传递受阻，进而引发氧化还原失衡与能量衰竭的问题。纳米酶的类CcO催化功能可增强电子传递链活性，而TPP修饰则保障了向线粒体的高效递送。

该仿生单原子纳米酶可促进干细胞的氧化磷酸化与脂肪酸氧化，提升ATP生成，并营造利于骨再生的细胞微环境。在大鼠临界尺寸骨缺损模型中，该纳米酶有效加速了骨再生进程。

参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202522108