Small：纳米药物的“终极马甲”！中国海洋大学姜帅团队揭示蛋白冠像隐形斗篷，遮住原本身份并贴上新的“肝脏导航码”

2026-04-23 10:27:44
来源：医药头条

蛋白冠（PC）通常会引发纳米药物被免疫系统识别并加速清除。细胞膜包覆纳米粒（CM@NPs）作为一种仿生递送平台，可实现长循环、免疫逃逸与组织靶向。然而，蛋白冠形成对其肝脏命运的影响仍有待深入探究。

2026年4月7日，中国海洋大学姜帅唯一通讯在Small上在线发表题为Protein Corona Reprograms Hepatic Clearance Pathways of Biomimetic Nanoparticles via Ligand Masking and Differential Protein Enrichment的研究论文。

该研究考察了蛋白冠如何调控细胞膜包覆纳米粒的肝脏清除过程。以磁性二氧化硅纳米粒为内核，分别包覆红细胞（RBC）、巨噬细胞（RAW264.7）及肿瘤细胞（4T1）细胞膜，构建了一系列细胞膜包覆纳米粒。经血清孵育后，纳米粒表面形成的蛋白冠可有效遮蔽关键膜配体。

纳米流式检测结果显示，红细胞膜纳米粒上87.7%的CD47及4T1细胞膜纳米粒上73.7%的CD44均被吸附蛋白所遮蔽。体内分布研究表明，其肝脏清除途径由库普弗细胞摄取转向肝细胞摄取。与未包覆纳米粒的41.1%相比，细胞膜包覆纳米粒的肝细胞摄取比例提升至50.6%–57.7%，而Kupffer细胞摄取则由52.2%降至34.5%–46.7%。

蛋白质组学分析发现，载脂蛋白A1在细胞膜包覆纳米粒的蛋白冠中显著富集，有利于被肝细胞识别；而补体C4b与免疫球蛋白G则主导未包覆纳米粒的蛋白冠组成，进而促进免疫介导的清除。上述结果揭示了蛋白冠组成在调控肝脏清除通路中的关键作用，为设计细胞膜包覆纳米粒、优化其体内递送性能提供了机制性见解。

纳米药物在改善药物溶解度、延长体循环时间、提高生物利用度并降低脱靶效应方面展现出巨大应用前景。在各类纳米载体中，细胞膜包覆纳米粒（CM@NPs）作为一类仿生载体，能够继承来源细胞的表面蛋白、脂质及糖链等生物组分，从而显著提升其生物相容性、免疫逃逸能力与疾病靶向性能。

目前已有多种细胞来源被用于构建细胞膜包覆纳米粒，包括红细胞、血小板、巨噬细胞和肿瘤细胞等，使其呈现出差异化的界面生物行为。然而，纳米药物经全身给药后会迅速暴露于复杂的生物环境中，尤其是血清蛋白会显著重塑其表面特征，进而影响其体内命运。

影响纳米粒体内行为的关键因素之一是蛋白冠（PC）的形成。蛋白冠是全身给药后血清蛋白在纳米粒表面快速吸附形成的动态蛋白层。对于人工合成纳米粒而言，蛋白冠可遮蔽其本征表面特性、构建全新生物界面，并调控其与免疫细胞的相互作用，最终影响其体内分布、循环时长与清除效率。

值得注意的是，免疫相关蛋白（尤其是免疫球蛋白、补体等调理素）的快速吸附，会加速单核吞噬系统对纳米粒的肝脏识别与清除。尽管仿生纳米载体受到越来越多的关注，但蛋白冠形成对细胞膜包覆纳米粒肝脏清除行为的影响仍缺乏系统认识。目前仍不明确的是，蛋白冠是否会遮蔽细胞膜包覆纳米粒上的关键膜配体（如CD47、CD44），进而改变其生物身份并重塑体内清除途径。

相关研究结论也存在明显分歧：部分研究认为细胞膜包覆纳米粒的天然膜组分可减少蛋白冠形成，而另一些研究则观察到显著的蛋白吸附与后续免疫识别。因此，在蛋白冠如何调控细胞膜包覆纳米粒的清除行为，尤其是在肝脏微环境中的作用机制方面，仍存在关键认知空白。

图1蛋白质冠状（PC）在红细胞、巨噬细胞和4T1肿瘤细胞膜包裹的磁性硅纳米颗粒上形成的示意图（摘自Small）

该研究系统探究了蛋白冠形成对细胞膜包覆纳米粒肝脏清除行为的影响。以磁性二氧化硅纳米粒为内核，分别包覆红细胞、巨噬细胞（RAW264.7）与肿瘤细胞（4T1）细胞膜，构建出具有不同生物身份的细胞膜包覆纳米粒。

将纳米粒与血清共孵育以诱导蛋白冠形成，并通过动态光散射、BCA蛋白定量、SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳、表面等离子体共振、激光共聚焦显微镜与透射电镜等手段进行多尺度表征。利用活体荧光成像与流式细胞术评估纳米粒在肝脏中的分布与细胞摄取情况。

通过Western印迹与流式细胞术在单颗粒水平定量膜配体的遮蔽程度，最终结合液相串联质谱蛋白质组学、酶联免疫吸附测定与蛋白质印迹分析蛋白冠组成及补体激活水平，揭示蛋白冠重编程细胞膜包覆纳米粒肝脏清除途径的分子机制。

参考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.73301