全球每1000名新生儿中约有2至3名受到听力损失影响，其中高达60%由基因突变引起。由OTOF基因突变引起的常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）占遗传性听力损失的2-8%，约占先天性听觉神经病谱系障碍儿科病例的41%。

OTOF基因编码耳畸蛋白（otoferlin），这是一种钙敏感性蛋白，对耳蜗内毛细胞的突触小泡胞吐作用至关重要。该基因的功能丧失突变会破坏听觉信号的传递。DFNB9患者通常表现为先天性或语前、重度至极重度、双侧听力损失，严重影响其语言发育和认知能力。目前，尚无获批的药物可用于治疗。

研究人员此前开发了AAV1-hOTOF基因疗法，并在一项单臂、单中心试验中证明了其在DFNB9患者中的安全性和有效性。AAV1-hOTOF成功恢复了12名儿童（年龄1.0-11.0岁）中11名的听力和言语感知，随访时间为26周至1年。

随后，另一项OTOF试验报告了10名参与者的结果，随访时间为6-12个月。然而，这些关于OTOF基因治疗的研究样本量小、随访期短。此外，听力恢复和言语表现的纵向模式及其潜在的影响因素仍然未知。

AAV1-hOTOF基因治疗后听力恢复的听力测试结果及相关因素（图源自Nature）

该研究是在8个中心开展的单臂临床试验，42名0.8-32.3岁的DFNB9患者接受了AAV1-hOTOF基因治疗（三种剂量），随访长达2.5年。结果显示：90%的患者听力得到恢复，ABR阈值从基线>97 dB nHL逐步改善至2.5年的42±5 dB nHL；行为测听阈值从>96 dB HL改善至37±5 dB HL。0.5-18岁患者听力改善优于成人，基线畸变产物耳声发射（DPOAE）数量较多或携带双等位基因非截短OTOF变异的患者听力恢复更好。

听力恢复患者的言语感知能力也逐步改善。未观察到剂量限制性毒性，AAV1-hOTOF在更广泛的患者人群中耐受性良好，治疗效果可持续长达2.5年。

该研究是迄今样本量最大、随访时间最长的先天性耳聋基因治疗临床试验，首次系统报道了长达2.5年的听力与言语恢复轨迹。研究明确了AAV1-hOTOF在0.8-32.3岁人群中的安全性和有效性，识别了年龄、基线DPOAE状态和OTOF变异类型等影响预后的潜在因素。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授、李华伟教授，哈佛大学医学院Zheng-Yi Chen教授，北京协和医院冯国栋教授，中南大学湘雅二医院汪芹教授，重庆市人民医院袁伟教授，四川大学华西医院赵宇教授，南昌大学第一附属医院熊园平教授，南华大学附属第二医院石大志教授，为该论文的共同通讯作者。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院蒋罗颖博士生、程晓婷主治医师、吕俊住院医师、陈玉鑫副研究员、陈小蕴博士生，郑州大学第一附属医院翟荣群主治医师，北京协和医院张立芹主治医师，为该论文的共同第一作者。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10393-y