眩晕与耳聋是常见的健康问题，会造成严重的交流障碍，并增加跌倒相关死亡率。在各类外周前庭综合征中，梅尼埃病（MD）为慢性异质性疾病，以反复发作性眩晕为特征，并伴随波动性感音神经性听力下降、耳鸣及耳闷胀感等耳蜗症状。MD的发病机制尚未完全阐明，目前认为与内耳多因素功能紊乱有关。然而，衰老与MD之间的分子机制关联仍知之甚少。

组织病理学结果显示，梅尼埃病患者前庭终器的神经上皮呈现不同程度退行性改变，表现为基底膜增厚、细胞质空泡化、毛细胞（HCs）丢失及细胞外基质扩张，这些均为细胞衰老的典型特征。细胞衰老以稳定的生长停滞及基因表达模式改变为特征。

此外，衰老细胞会分泌由细胞因子、趋化因子、生长因子及蛋白酶组成的复杂混合物，统称为衰老相关分泌表型（SASP），是细胞衰老的重要标志。衰老细胞的持续存在与组织功能异常及衰老相关慢性病密切相关。

毛细胞是内耳关键的感觉细胞，在将声音与机械刺激转化为大脑可识别的电信号过程中发挥重要作用。毛细胞的功能与完整性与衰老进程紧密相关。衰老毛细胞表现出持续的DNA损伤反应、进行性线粒体功能障碍、促炎因子水平升高，符合衰老相关分泌表型特征。

越来越多证据表明，炎症介质在MD发病过程中表达升高，其中IL-1β信号通路尤为关键。然而，目前对毛细胞衰老机制仍存在关键认知空白，尤其是在梅尼埃病进展过程中，衰老毛细胞与耳蜗微环境之间的分子相互作用尚不明确。

毛细胞中GATA4基因敲除可改善老年小鼠的听觉前庭症状及细胞衰老（摘自Advanced Science）

GATA4作为重要的衰老调控因子，可在多种组织中通过不依赖p53的DNA损伤反应通路调控衰老相关分泌表型。已知GATA4参与骨关节炎、椎间盘退变及肝纤维化等疾病进程，但其在听觉前庭系统衰老中的作用仍不明确。

本研究发现，在梅尼埃病患者及内淋巴积水小鼠模型的前庭终器中，GATA4与衰老标志物、SASP相关因子表达均显著上调；敲除GATA4基因可在体外减轻细胞衰老，并在体内改善内耳功能障碍。毛细胞衰老过程中HDAC6表达下降，进而促进GATA4核转位。研究鉴定出HtrA1是GATA4的直接靶基因，并发现抑制HtrA1可下调SASP并改善听觉前庭功能，而过表达HtrA1则会加重组织退行性改变。

上述结果表明，GATA4/HtrA1信号轴在驱动内耳衰老及听觉前庭退行性病变中发挥关键作用，可作为梅尼埃病的新型治疗靶点。