慢性瘙痒是一种普遍且致残的病症，严重损害生活质量，并构成一项显著的未满足医疗需求。与作为保护性反应的急性瘙痒不同，慢性瘙痒在缺乏外部刺激的情况下持续数周或数月，且常对常规抗组胺药或皮质类固醇治疗无效。它通常伴随系统性疾病发生，包括胆汁淤积症、肾功能障碍和神经病变，但其分子机制仍知之甚少。这一认知空白阻碍了有效疗法的开发，致使许多患者无法获得有意义的缓解。

近期研究进展表明，主要表达于人类感觉神经元的MRGPRX4（hX4）是胆汁淤积性瘙痒的关键介质。在胆汁淤积状态下（如原发性胆汁性胆管炎和妊娠期肝内胆汁淤积症）积聚的胆汁酸，尤其是3-羟基硫酸化衍生物，可直接激活hX4以驱动瘙痒信号传导。

某些含磷酸盐的药物也可通过hX4诱发瘙痒。与组胺能通路不同，hX4代表了一种将肝脏或胆道功能障碍与瘙痒联系起来的独特机制。现有疗法包括熊去氧胆酸、马瑞利昔巴和利福平等，缓解作用有限，凸显了靶向干预的必要性。

模式机理图（图片源自Nature Chemical Biology）

由于缺乏强效、选择性拮抗剂或反向激动剂，hX4的靶向治疗一直面临挑战。鉴于G蛋白偶联受体（GPCR）是人类基因组中最具成药性的靶点之一，占已批准药物的30%，hX4是药物干预的一个有前景的候选靶点。本文报道了通过对超过10万种化合物进行高通量筛选及后续的药物化学优化，发现并全面表征了一种强效、选择性的hX4反向激动剂。

作者解析了该反向激动剂与hX4结合的冷冻电镜结构，揭示了其抑制受体的独特分子机制，并在hX4人源化大鼠模型中证明了其强大的抗瘙痒功效，同时其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性和安全性特征良好。这些发现确立了该反向激动剂作为治疗胆汁淤积性及其他形式慢性瘙痒的一个有前景的临床前候选药物，值得进行临床评估。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02195-0