在人类大脑中，星形胶质细胞是数量最多的细胞类型之一，对维持大脑健康、形成记忆以及应对损伤至关重要。如同一个精密的仪器需要众多开关控制，星形胶质细胞的功能也受数以百计的“转录因子”蛋白精密调控。然而，这些调控因子在活体大脑中如何工作、如何影响疾病进程，一直是未解之谜。

2026年4月23日，国科学院脑智卓越中心周海波研究员、许争争博士、上海市第六人民医院郑元义教授、吴建荣副研究员以及上海鲸奇生物科技有限公司胡新德博士共同通讯在Science在线发表题为Mapping transcription factor functions in astrocytes using in vivo gain-of-function Perturb-seq的研究论文。

该研究通过一项名为“iGOF-Perturb-seq”的突破性技术，成功揭开了这一谜团的重要一角。这项技术如同一套能在活体大脑中进行操作的“超级高通量测试系统”：研究人员构建了一个包含近千个转录因子的“工具箱”，利用病毒将其精准递送至小鼠大脑的星形胶质细胞中，强制过表达这些因子，然后通过单细胞测序技术，一次性分析所有细胞被“扰动”后的基因变化。

技术突破：从“管中窥豹”到“全景测绘”

与传统在培养皿中研究细胞，或一次只能敲除少数基因的方法不同，该平台首次实现了在完整的活体组织中，对近千个基因进行系统性、高通量的“功能增强”筛选。这使科学家能够像进行全景测绘一样，系统性地揭示每个转录因子在复杂大脑环境中的真实功能。

科学发现：绘制星形胶质细胞的“调控图谱”

利用这一强大工具，研究团队在生理和病理（如阿尔茨海默病模型）两种状态下，绘制了首张星形胶质细胞的体内转录因子功能图谱。他们不仅识别出协同工作的转录因子模块，还成功预测并验证了许多此前功能未知的转录因子的角色，系统性解析了决定星形胶质细胞功能的基因调控网络。

利用体内 GOF 调控序列测序技术在生理和病理条件下构建星形胶质细胞中转录因子的功能图谱（图源自Science）

转化价值：锁定神经疾病治疗新靶点

该平台最令人瞩目的应用在于直接筛选疾病治疗靶点。通过比较健康与疾病状态下的筛选数据，并结合人类患者数据库，研究人员成功预测出可能与神经退行性疾病相关的转录因子。其中，一个名为Ferd3l的星形胶质细胞特异性因子脱颖而出。

在阿尔茨海默病小鼠模型中，增强Ferd3l的表达展现出了显著的神经保护作用：它能抑制有害的神经炎症，减轻星形胶质细胞的毒性反应，并最终改善小鼠的认知功能缺陷。这一发现不仅揭示了Ferd3l作为治疗阿尔茨海默病等疾病的全新潜在靶点，更充分证明了iGOF-Perturb-seq平台在系统性发现和验证体内药物靶点方面的强大能力。

这项研究构建的宝贵图谱和验证的平台，为未来理解大脑功能、攻克多种神经系统疾病，提供了全新的研究范式与充满希望的起点。

中国科学院脑智卓越中心张连升博士为该论文第一作者。中国科学院脑智卓越中心博士研究生马琪、助理实验师孔祥瑞、王博博士、上海市第六人民医院邹卫娟博士和上海市华山医院吴斌博士为该论文共同第一作者。中国科学院脑智卓越中心周海波研究员、许争争博士、上海市第六人民医院郑元义教授、吴建荣副研究员以及上海鲸奇生物科技有限公司胡新德博士为该论文共同通讯作者。中国科学院脑智卓越中心光学成像平台、分子细胞技术平台和实验动物平台对本研究提供了技术支持。研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院、上海市和中国博士后科学基金会相关项目的支持。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw2156