肿瘤异质性因其在环境因素应激下表达独特且难以识别的免疫原性蛋白，对肿瘤治疗构成重大挑战。基于细胞的疫苗因其广泛的抗原谱，特别是包含肿瘤特异性抗原，在预防和治疗异质性肿瘤方面展现出巨大潜力。然而，疫苗制备过程中的抗原丢失以及免疫激活不足，仍是其临床应用面临的关键难题。

2026年4月6日，华南理工大学朱伟，北京化工大学郭剑和墨西哥大学C. Jeffrey Brinker共同通讯在PNAS 在线发表题为“Oocyte-inspired universal whole-cell vaccines against tumor heterogeneity”的研究论文。该研究开发了具有可调机械特性的仿生全肿瘤细胞疫苗，该疫苗能够完整保留全细胞免疫原性蛋白谱。

仿生外壳优化了细胞力学特性，以促进吞噬作用和抗原加工；而冷冻灭活策略性地破坏了细胞内结构，从而提升了抗原呈递效率。该仿生疫苗能有效保留患者特异性抗原谱，从而能够产生针对个体化治疗的定制化免疫应答。基于所保留的全细胞抗原库，作者进一步利用在微环境选择压力下形成的异质性肿瘤细胞开发了通用型疫苗。这些疫苗展现出针对肿瘤异质性的多价效力，在治疗和预防应用方面均具有巨大潜力。

肿瘤异质性表现为多样的基因型和表型特征，其通过引发不同的生物学行为以及独特或罕见抗原的表达，成为有效癌症治疗的主要障碍。肿瘤抗原，包括肿瘤特异性抗原（TSAs）、肿瘤相关抗原（TAAs）和谱系特异性抗原（LSAs），具有肿瘤特异性、高丰度、强免疫原性以及在患者间保守表达的特点，是免疫疗法中极具吸引力的靶点。通过保留广泛且多样的抗原谱系，涵盖特征明确和特征不明确的抗原，无论是突变的TSAs（新抗原）还是未突变但异常表达的TSAs（aeTSAs，在肿瘤间保守），均已展现出抗肿瘤免疫原性，并为开发通用型肿瘤疫苗带来了希望。在异质性或特定细胞群体中保存肿瘤抗原，是维持基于细胞的疫苗免疫学功效的关键。

基于细胞的疫苗包含广泛的抗原谱系，因此在预防和治疗异质性疾病方面具有巨大潜力。含有全细胞抗原的活细胞疫苗提供了广泛的抗原覆盖，但也带来了潜在的致瘤风险。为消除致瘤潜能，灭活（包括冷冻灭活、热休克和辐照）是制备基于细胞的疫苗的关键步骤。热休克和辐照等灭活方法常导致抗原蛋白变性，从而削弱免疫原性完整性，并可能损害疫苗的整体效力。冷冻灭活提供了一种高效的物理方法，能够保持抗原完整性，维持天然免疫原性。然而，冻融过程中冰晶诱导的机械应力会严重破坏细胞结构，导致免疫原性抗原大量损失，降低疫苗效力。调控基于细胞的疫苗的机械性能，可增强其对环境因素应激的抵抗力，从而保存并最大化免疫原性抗原库的益处，最终有助于肿瘤的预防和治疗。

仿生细胞的构建（图片源自PNAS ）

在自然界中，哺乳动物卵母细胞被细胞外透明带屏障包围，该屏障可抵御机械应力并维持细胞完整性，尤其是在冻融过程中。具有透明带的卵母细胞的弹性模量比缺乏透明带的卵母细胞高出近两个数量级（2.60 kPa 对比 0.03 kPa）。透明带呈现为多层糖蛋白网络，其致密度和排列方式可变，同时承担了大部分机械负荷，并作为粘弹性能量耗散的主要来源。因此，受透明带启发的仿生结构在解决基于细胞的疫苗中抗原保存问题方面具有独特优势和巨大潜力。

此外，机械性能在调控免疫应答中起着至关重要的作用。巨噬细胞和树突状细胞（DCs）具备机械敏感能力，能够检测并将机械刺激转化为生化信号，激活细胞内信号级联反应，并调节关键的免疫功能。与在较软基质（2 kPa）上培养的DCs相比，在较硬基质（50 kPa）上培养的DCs表现出更强的促炎表型，以及促进适应性免疫应答的增强能力，从而导致免疫介导的组织损伤加剧。因此，调控细胞机械性能在改善疫苗平台方面具有巨大潜力，从而促进强劲且持久的免疫原性应答。

在本研究中，受卵母细胞透明带结构的启发，作者开发了具有机械可调细胞外壳的仿生全肿瘤细胞疫苗。作者假设仿生外壳可以保存全细胞的免疫原性蛋白，从而维持多样的抗原库，并最终增强疫苗效力。此外，通过多样化的外壳设计，可以精细调控仿生细胞的机械性能，以增强抗原呈递细胞（APCs）的吞噬作用和抗原加工，促进快速而强劲的免疫激活。仿生策略保留了异质性抗原谱并调控了细胞力学，从而建立了一个具有改善的预防和治疗功效的个性化平台。这一策略在促进个性化和通用型肿瘤疫苗的广泛高效应用方面前景广阔，将使异质性患者群体受益。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2520276123