免疫联合疗法（抗CTLA-4+抗PD-1）已显著改善转移性黑色素瘤患者的长期生存，但近60%的患者会遭受严重甚至危及生命的毒副作用，这限制了其广泛应用。如何“剥离”毒性、保留疗效，是全球肿瘤学家面临的重大挑战。

2026年4月29日，巴黎萨克雷大学Aurélien Marabelle团队在Nature在线发表题为Safety and efficacy of intratumoural anti-CTLA4 with intravenous anti-PD1的研究论文。

该研究给出了令人振奋的答案：将抗CTLA-4抗体（伊匹木单抗）的给药方式从“静脉全身注射”改为“肿瘤局部注射”，在保持卓越疗效的同时，能将3-4级严重不良反应发生率降低约60%，达到与单用抗PD-1药物相当的安全水平。

研究设计：头对头比较“瘤内”与“静脉”注射

这项名为NIVIPIT的多中心随机试验，将61名未接受过治疗的晚期黑色素瘤患者分为两组：

瘤内注射组：接受静脉输注抗PD-1药物（nivolumab，纳武利尤单抗），同时将仅为常规剂量十分之一（0.3 mg/kg）的伊匹木单抗（ipilimumab），以高浓度直接注射到1-2个可触及的肿瘤病灶内。

静脉注射组：接受标准治疗，即静脉输注全剂量（3 mg/kg）的伊匹木单抗联合纳武利尤单抗。

核心结果：大幅“减毒”而不“减效”

主要终点令人惊喜。治疗6个月时：

1.安全性革命性改善：瘤内注射组的3-4级严重治疗相关不良反应发生率仅为22.6%，而静脉注射组高达57.1%，降幅显著。瘤内注射的安全性曲线与单用抗PD-1药物相似，意味着大部分患者有望免受联合疗法典型的重度肠炎、肝炎等折磨。

2.疗效坚实可靠：尽管剂量锐减，瘤内注射展现出强大的抗肿瘤活性：

被直接注射的肿瘤病灶，客观缓解率高达65.7%。

未被注射的远处病灶也出现了50%的缓解率，证实了局部治疗可激发全身性的“远隔效应”。

中位无进展生存期与静脉注射组相当。

瘤内注射伊匹木单抗与静脉注射纳武利尤单抗联合使用的安全性（图源自Nature）

机制探索：为何“减量增效”？谁更可能获益？

研究通过分析治疗前后的肿瘤样本，揭示了潜在机制与生物标志物：

剂量聚焦，系统脱毒：将药物浓缩于肿瘤内部，极大降低了血液循环中的药物暴露，从源头上减少了攻击全身正常组织的风险。

锁定关键免疫细胞：研究证实，无论给药途径如何，基线肿瘤中活化的调节性T细胞和M2型巨噬细胞的存在，是患者能否从抗CTLA-4联合疗法中长期获益的预测性标志。这提示了联合疗法的有效人群特征。

揭示作用机制：只有在治疗有效的患者中，瘤内活化的调节性T细胞数量才显著减少，同时肿瘤表达更多能结合抗体的Fcγ受体。这支持了伊匹木单抗在肿瘤内通过“Fc受体依赖”的方式清除这些免疫抑制细胞，从而重新激活抗癌免疫的理论。

临床意义：开启精准、友好免疫治疗新时代

这项研究具有变革性潜力：

为患者提供更安全选择：为无法耐受标准联合疗法毒副作用的患者提供了有效且温和的新方案。

改变治疗模式：为“瘤内免疫治疗”从探索性手段迈向标准方案提供了高级别证据，尤其适用于寡转移（肿瘤数量少）或早期癌症的新辅助治疗场景。

指导精准治疗：发现的生物标志物有助于未来筛选最可能受益于此联合策略的患者，实现个体化治疗。

总之，NIVIPIT研究通过巧妙的给药途径革新，成功实现了免疫联合疗法的“减毒增效”，是黑色素瘤乃至实体瘤免疫治疗领域的一项重要进步，有望让更多患者以更小的代价，获得免疫治疗的长期生存获益。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10341-w