PNAS：为抗真菌药装上“智能旋钮”，暨南大学张宏等团队通过调节多烯链构象，选择性“关闭”肾毒性，“打开”杀菌力

2026-05-06 11:27:43
来源：医药头条

多烯类抗真菌药物（PAs）长期以来一直是治疗致命性真菌感染不可或缺的救命药物。然而，PAs会引发显著的剂量依赖性肾毒性，其主要原因是这些药物能够与肾细胞膜中的胆固醇结合，而胆固醇的结构与其杀菌靶点——真菌细胞膜中的麦角固醇——具有相似性。优化PAs的研究主要集中在对其霉菌胺基团和多元醇链的改造，而多烯链的潜力尚未得到充分探索。

2026年4月21日，暨南大学张宏和Wencai Ye共同通讯在PNAS 在线发表题为Targeting the polyene chain represents an adjuvant strategy for optimizing polyene antifungals的研究论文。该研究报道了多烯链可作为分子开关，实现与临床已批准药物中筛选出的结构兼容性佐剂发生疏水偶联。

这种疏水偶联会触发PAs的构象重排，其特征在于霉菌胺基团的重新定向以及多烯链刚性和长度的增加，从而不对称地调节PAs与细胞膜胆固醇及麦角固醇的结合，进而减轻肾毒性并增强药效。其中，维生素D3展现了即时的临床价值，其特点在于广泛的安全性以及在多种动物模型和回顾性临床数据中显著的双重佐剂活性。

因此，利用多烯链作为分子开关，并通过特异性多烯链偶联佐剂进行调控，是一种可同时降低PAs肾毒性并增强其药效的策略。

多烯类抗真菌药物（PAs，polyene antifungals）中最具代表性的是两性霉素B（AmB，amphotericin B），它们是一类广谱杀真菌剂，通过结合真菌细胞膜中的麦角固醇（Erg，ergosterol）发挥独特的作用机制。近70年来，PAs一直是不可替代的抗真菌药物。

然而，这些化合物与肾小管细胞膜中的胆固醇（Cho，cholesterol）结合所导致的剂量依赖性肾毒性，限制了其临床应用。

在结构上，PAs由两个刚性片段通过一个可旋转的β-糖苷键连接而成：一个片段是肌糖胺基团，另一个片段是大环内酯环，后者包含亲水性多醇链和疏水性多烯链。肌糖胺基团通过与甾醇的3β-OH形成氢键来锚定PAs，而多烯链则通过与之基胆固醇（Cho）相比，与结构更刚性和更延伸的麦角固醇（Erg）形成更强的范德华（vdW，van der Waals）交互作用，从而赋予其选择性。

为降低Cho结合或增强Erg结合而对PAs进行的结构优化，主要集中于修饰肌糖胺基团或多醇链，而多烯链的修饰在合成上仍具挑战性，迄今取得的成功有限。

图1.维生素D3在体内可减轻PAs的肾毒性并增强其有效性（摘自PNAS）

在此，作者开发了一种以多烯链为靶点的PAs辅助策略。在该策略中，多烯链被视为一种分子开关，通过与特定辅助因子发生疏水偶联，触发PAs的构象重排，从而降低其与Cho的结合并增强与Erg的结合，进而减轻肾毒性并增强药效。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2534610123