胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的癌症之一，其高度免疫抑制的肿瘤微环境是治疗的主要障碍。肿瘤相关巨噬细胞是塑造这一抑制环境的核心角色。

2026年4月28日，天津医科大学郝继辉、余俊及高松共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Targeting GPR34 in damage-associated macrophages enhances anti-tumor immunity and the efficacy of Surufatinib in pancreatic cancer的研究论文，该研究揭示了其中一条全新的免疫逃逸机制，并发现了极具潜力的治疗新靶点。

现有挑战与联合策略

目前，靶向CSF-1R通路以清除或重编程促癌巨噬细胞，是改善胰腺癌免疫微环境的重要策略。索凡替尼（Surufatinib）是一种可同时抑制VEGFR、FGFR和CSF-1R的多激酶抑制剂，前期研究显示其具有调节肿瘤微环境的潜力。然而，当它与标准化疗联合用于胰腺癌时，其对肿瘤免疫微环境的具体影响，尤其是对巨噬细胞各亚群的精细调控，尚不明确。

新发现：一群特殊的“破坏性”巨噬细胞

为了解答这个问题，研究团队对接受新辅助索凡替尼联合化疗的胰腺癌患者手术标本进行了高分辨率的单细胞RNA测序分析。研究发现，在治疗后的肿瘤中，出现了一个特定的、高表达GPR34的巨噬细胞亚群。这类巨噬细胞属于损伤相关巨噬细胞，它们在组织损伤的背景下被大量募集和激活。

本研究过程的示意图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

新机制：从“吞噬”到“隐身”的免疫逃逸链

深入的机制研究表明，这群GPR34⁺巨噬细胞是导致免疫治疗抵抗的关键。研究人员在Gpr34基因条件性敲除的小鼠模型及体外共培养实验中验证了以下通路：

感知损伤，释放信号：GPR34⁺巨噬细胞在肿瘤组织损伤环境中，会释放一种名为溶血磷脂酰丝氨酸的信号分子。

增强吞噬，降解“身份标签”：LysoPS进一步刺激巨噬细胞大量分泌CXCL16，并显著增强其吞噬能力。被吞噬的肿瘤细胞碎片在巨噬细胞内通过溶酶体途径被快速降解，这其中就包括了肿瘤细胞表面的MHC-I类分子。

导致T细胞“耗竭”：MHC-I是细胞毒性CD8⁺ T细胞识别并攻击肿瘤细胞的“身份标签”。其被降解后，相当于让肿瘤细胞在T细胞面前“隐身”，最终导致CD8⁺ T细胞无法有效发挥作用，陷入“耗竭”状态。这条“LysoPS-CXCL16-吞噬-MHC-I降解”轴，构成了全新的免疫抑制环路。

新策略：靶向GPR34，增强联合疗效

基于此机制，研究团队提出了新的联合治疗策略。在临床前模型中，他们在索凡替尼联合化疗的基础上，加入了GPR34小分子抑制剂。三联方案表现出显著的协同效应，极大地增强了抗肿瘤免疫反应，抑制了肿瘤生长。这证明，靶向GPR34可以有效阻断该免疫逃逸通路，逆转免疫抑制状态。

总结与展望

这项研究不仅首次系统阐明了索凡替尼（Surufatinib）联合化疗对胰腺癌免疫微环境的重塑作用，更重要的是，发现并验证了GPR34⁺巨噬细胞是介导免疫抑制和疗法耐药的关键细胞亚群。其通过溶酶体降解MHC-I的新机制，为理解胰腺癌的免疫逃逸提供了全新视角。

GPR34被证实为一个极具潜力的治疗新靶点，为临床上优化胰腺癌的联合免疫治疗策略（如“化疗+靶向+免疫”三联疗法）提供了坚实的理论依据和新的方向。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02641-4