肝细胞癌（HCC）作为最常见的原发性肝癌，通常发生于慢性肝病背景下，且死亡率较高。虽然乙型/丙型肝炎病毒（HBV/HCV）感染仍是主要危险因素，但代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球范围内肝癌增长最快的病因。

MASLD相关肝细胞癌（MASLD-HCC）常在更晚期被诊断，预后更差，且对抗程序性死亡受体-1（anti-PD-1）治疗存在耐药性。然而，其潜在机制尚不明确，且缺乏有效治疗手段。

与感染相关肝细胞癌相比，MASLD-HCC的特征在于代谢重编程、脂质（特别是游离脂肪酸）过度蓄积，以及脂毒性相关氧化应激诱导的慢性炎症。MASLD中脂质代谢失调会驱动氧化损伤及肝内CD4+T细胞的选择性缺失，而表达程序性死亡配体-1（PD-L1）的IgA阳性（IgA+）B细胞在发炎的肝脏中积累，并抑制CD8+T细胞的抗肿瘤活性。

鉴于增强T细胞介导的抗肿瘤免疫是肿瘤免疫治疗的核心，阐明MASLD-HCC中T细胞功能障碍的机制对于识别新治疗靶点至关重要。

树突状细胞（DCs），尤其是传统1型树突状细胞（cDC1s），是最有效的专职抗原提呈细胞，对于T细胞介导的抗肿瘤免疫不可或缺。它们在肿瘤免疫微环境（TIME）中的丰度及其与T细胞的相互作用与良好的治疗结局密切相关。

值得注意的是，肿瘤驻留的CD103阳性（CD103+）cDC1s对效应T细胞归巢和过继性T细胞治疗效果至关重要，其耗竭会损害免疫原性肿瘤清除及免疫治疗效果。因此，增强DC的积累与激活为提升抗肿瘤免疫提供了有前景的策略。

然而，在肿瘤免疫微环境中，DC功能通过多种机制受到抑制，包括分化、募集与成熟过程紊乱；交叉提呈抗原能力受损；代谢改变；以及活力下降。这些免疫抑制机制凸显了克服DC功能障碍、以充分挖掘DC在癌症免疫治疗中潜力的必要性。

图1.DC特异性TIM-3预测脂肪性肝样HCC患者预后不良（摘自Journal of Hepatology）

新兴研究表明，脂质代谢是DC功能的关键调控因子。例如，高脂饮食（HFD）个体的DCs中会出现脂质积累，而膳食脂质会损害DC功能。相反，抑制DCs中的脂肪酸摄取可降低细胞内脂质水平，并恢复其启动T细胞的能力。

鉴于MASLD中脂质过度蓄积，确定DC功能障碍如何驱动MASLD-HCC进展及抗PD-1治疗耐药至关重要。阐明MASLD中DC内在调控因子，可为开发基于DC的治疗策略及合理的联合治疗方案提供依据。

在本研究中，作者揭示了MASLD-HCC中存在一条代谢-免疫轴，其特征是临床前模型及脂肪性肝炎肝细胞癌患者肿瘤免疫微环境中DC的显著减少。机制上，富含脂质的微环境驱动DCs上调T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域蛋白-3（Tim-3），后者进一步加剧脂质过氧化、触发DC铁死亡，并损害CD8+T细胞的启动。

在治疗层面，阻断Tim-3可挽救DC存活，恢复MASLD-HCC中DC的丰度，克服抗PD-1耐药性，并与一线酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼协同作用，显著延长荷MASLD-HCC小鼠的生存期。

总之，该研究结果确立了Tim-3作为调控DC铁死亡的代谢检查点，并为此种侵袭性肝细胞癌亚型克服免疫治疗耐药提供了经过理性设计的联合治疗方案。

参考消息：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00213-8