mRNA疫苗（如新冠mRNA疫苗）的原理是将编码抗原的mRNA包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，注射后进入人体细胞，利用细胞的蛋白合成 machinery 产生抗原蛋白，从而激活免疫系统。传统观点认为，mRNA必须进入树突状细胞等专业抗原呈递细胞才能有效激活T细胞。

西奈山伊坎医学院研究人员的一项新研究推翻了关于mRNA疫苗如何产生免疫力的长期假设，揭示某些非免疫细胞有助于决定疫苗的有效性。这项发表于《Nature Biotechnology》的研究还引入了一种强大且多功能的技术来控制mRNA药物的表达，研究人员证明，在淋巴瘤的临床前研究中，该技术可以增强mRNA癌症疫苗的有效性。该论文题为“mRNA vaccine immunity is enhanced by hepatocyte detargeting and not dependent on dendritic cell expression”。

这些发现为设计mRNA疫苗和mRNA疗法提供了新框架，对癌症免疫治疗、传染病疫苗和基因编辑治疗具有直接影响。

该研究的资深作者、西奈山伊坎基因组学研究所所长Brian D. Brown博士说：“这项研究从根本上改变了我们对mRNA疫苗工作原理的认知。多年来，该领域一直认为让mRNA进入树突状细胞——即激活T细胞的免疫细胞——是必不可少的。我们证明事实并非如此。这些细胞仍然重要，但mRNA递送到它们并非必需。”

相反，研究团队发现，非免疫细胞，特别是肌肉细胞和肝细胞，可以在塑造免疫反应中发挥作用。肌肉细胞可以增强免疫，而肝细胞则抑制免疫。重要的是，研究人员使用一种新技术来控制哪些细胞表达疫苗，从而使他们能够增强或减弱mRNA免疫。这可以帮助使疫苗对癌症治疗更有效，或者提供一种利用mRNA来降低免疫反应以治疗自身免疫病的方法。

重新思考mRNA疫苗的生物学机制

mRNA疫苗（以对抗COVID-19的作用最为著名）通过递送遗传指令，使细胞产生靶蛋白，从而触发免疫反应。当mRNA被注入体内时，免疫细胞和非免疫细胞都可以摄取并表达mRNA。到目前为止，非免疫细胞中mRNA表达的影响尚不清楚。为了解决这个问题，研究人员采用了Brown博士首次开发的一种技术，精确控制mRNA在体内的表达位置。通过将称为microRNA靶位点的短序列整合到mRNA中，他们能够选择性地在特定细胞类型中“关闭”mRNA表达，包括树突状细胞、肝细胞和肌细胞。

免疫细胞表达并非疫苗启动所必需

使用microRNA靶位点，研究团队有了一个惊人的发现：在树突状细胞和其他免疫细胞中的mRNA表达，并不是产生强效T细胞反应（包括针对SARS-CoV-2抗原的反应）所必需的。

Brown博士说：“这出乎意料。它告诉我们，其他细胞正在产生疫苗抗原并将其传递给免疫系统。这个过程称为交叉呈递，此前已知对传统疫苗至关重要。我们现在知道它对mRNA疫苗也同样重要，这改变了我们对其设计的思考方式。”

肌肉增强免疫，肝脏抑制免疫

研究中另一个显著且令人惊讶的发现是不同非免疫细胞类型在mRNA疫苗接种中的作用。研究团队发现，当肌肉纤维中的mRNA表达被关闭时，T细胞反应减弱。相比之下，当肝细胞中的mRNA表达被关闭时，T细胞反应增加了三倍。这些结果表明，这些非免疫细胞参与了mRNA疫苗免疫，这是此前未知的。

西奈山伊坎医学院的医学博士/博士生、该研究的共同第一作者Sophia Siu说：“我们发现肝细胞主动抑制对mRNA疫苗的免疫反应。这一点值得注意，因为肝细胞可以摄取大量mRNA，特别是当静脉注射时。对于疫苗，我们发现我们不希望mRNA在肝细胞中表达。然而，对于mRNA疗法，肝细胞表达可能是有益的，因为它可能有助于防止对mRNA编码蛋白产生免疫。”

更强的癌症疫苗反应

这种影响在癌症模型中尤为显著。在患有淋巴瘤的小鼠中，一种被设计为避开肝细胞表达的mRNA疫苗导致肿瘤负荷降低超过50%。这是因为肝细胞沉默的疫苗比传统mRNA疫苗激发了更多的杀伤性T细胞。

西奈山Tisch癌症中心淋巴瘤免疫治疗项目主任、该研究的作者之一、癌症疫苗专家Josh Brody医学博士说：“这些结果表明，我们只需控制mRNA编码抗原的表达位置，就可以使mRNA癌症疫苗更有效。这是改善免疫治疗的一个新杠杆。”

该研究还发现，当使用mRNA来增强预先存在的T细胞时，沉默肝细胞中的mRNA可以减少肝细胞死亡，这对于涉及基因编辑或CAR-T细胞的疗法是一个重要发现。

Brody博士说：“mRNA疫苗已经非常安全。这项工作表明，通过精确控制它们的作用位置，我们可以使它们更安全、更有效。”

超越疫苗的广泛意义

除了传染病和癌症，这些发现可能影响广泛的基于mRNA的疗法的设计，包括CRISPR基因编辑、体内细胞重编程以及自身免疫病和遗传病的治疗。

Brown博士说：“上调或下调免疫反应的能力非常强大。我们现在既有概念框架，也有实用技术来做到这一点。”

mRNA医学的新设计原则

虽然这项研究是在动物模型中进行的，但研究人员指出，潜在的免疫机制是保守的，很可能适用于人类。

Brown博士说：“mRNA技术对医学具有变革性意义。我们可以产生以前不可能实现的治疗方法。我们的工作为mRNA疫苗和疗法提供了一套新的设计规则。随着这项技术的不断发展，理解和控制mRNA的表达位置将至关重要。”

接下来，研究人员计划利用该技术进一步改进针对实体器官癌症的mRNA治疗，并利用他们的发现来制造可用于治疗自身免疫病的mRNA疫苗。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Adam Marks et al, mRNA vaccine immunity is enhanced by hepatocyte detargeting and not dependent on dendritic cell expression, Nature Biotechnology (2026). DOI: 10.1038/s41587-026-03099-z.