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Nat Med：为免疫系统“精准调压”，中国医学科学院张磊/韦俊发现调节细胞代谢可治疗血小板减少，口服营养素带来新思路
- 2026-05-07 11:27:45
- 来源：医药头条
自身免疫性疾病的治疗在避免广泛免疫抑制的前提下仍具挑战性。可快速提高难治性免疫性血小板减少症（ITP）患者的血小板计数，但其潜在机制尚不明确。
2026年4月29日，中国医学科学院北京协和医学院张磊和韦俊共同通讯在Nature Medicine在线发表题为Low-dose oral nicotinamide mononucleotide for immune thrombocytopenia: a phase 1/2 trial的研究论文。
该研究报告，抗CD38抗体可在3天内诱导血小板恢复，包括对复发患者再次治疗时亦有效。机制上，CD38介导的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）耗竭驱动M1型巨噬细胞极化，并上调Fcγ受体I（FcγRI）的表达，从而增强巨噬细胞对调理血小板的吞噬作用。
在小鼠模型中，抑制CD38或补充烟酰胺单核苷酸（NMN）可恢复NAD+水平，重编程巨噬细胞，下调FcγRI，并预防血小板减少症。在卵清蛋白免疫模型中，NMN治疗不损害抗原特异性抗体的产生，提示体液免疫应答得以维持。基于上述发现，作者开展了一项单臂、开放标签的1/2期临床试验，对类固醇难治性或类固醇依赖性ITP成人患者给予低剂量口服NMN（450 mg，每日两次，持续2周）。
主要终点为安全性和耐受性以及血小板应答（2周内血小板计数≥50×109/升，且间隔至少一天两次连续测量确认，无需挽救治疗或增加血小板生成素受体激动剂及皮质类固醇剂量）。
在入组的25例患者中，未出现剂量限制性毒性或治疗相关严重不良事件；NMN耐受性良好，仅12%的患者出现轻度治疗相关不良事件，8%的患者出现非严重感染（1级），而免疫球蛋白水平保持稳定，与体液免疫维持一致。5例患者（20.0%）达到血小板应答主要终点。探索性分析显示，总体上60%的患者在治疗期间血小板计数较基线升高1.5倍以上，52%的患者应答持续至第8周。
综合上述数据，本研究确定了CD38-NAD+轴作为ITP的免疫代谢检查点，并支持进一步探索NMN作为针对抗体介导疾病的非抗体耗竭性代谢策略。
自身免疫性疾病因其慢性进展、异质性表现、常对干预措施产生抵抗以及疗效持久性有限，而持续构成临床挑战。长期管理主要依赖于广谱免疫抑制，但其疗效有限，并伴有累积性毒性风险，包括感染风险增加和器官损伤。
尽管B细胞靶向疗法，例如抗CD20单克隆抗体（mAbs），在特定情况下改善了疾病控制，但其无法清除长寿命浆细胞，导致自身抗体持续产生，并促成疾病复发。相比之下，最初为靶向浆细胞恶性肿瘤而开发的抗CD38单克隆抗体，能有效清除短寿命和长寿命浆细胞，并已在难治性自身免疫性疾病中展现出应用前景。
免疫性血小板减少症（ITP）是最常见的自身抗体介导的出血性疾病，以血小板破坏加速和血小板生成受损为特征。鉴于其明确的发病机制以及可量化、反应迅速且具临床相关性的终点指标—血小板计数，ITP为抗体驱动的自身免疫性的机制解析和治疗探索提供了一个强有力的模型。
作者既往研究表明，抗CD38单克隆抗体治疗与成人和儿童ITP患者血小板计数的快速恢复相关。这种反应的速度和程度提示，除清除浆细胞外，还存在额外的免疫调节机制。然而，其潜在机制尚不明确。此外，其更广泛的临床应用可能受到低丙种球蛋白血症和感染风险增加的制约，尤其是在长期用药时。
图1.抗CD38单抗治疗通过抑制ITP中CD38驱动的促炎巨噬细胞极化和血小板清除来快速恢复血小板计数（摘自NatureMedicine）
免疫代谢领域的最新进展重新定义了人们对代谢途径如何调节免疫细胞分化、激活和命运决定的理解。除了支持生物能量需求外，代谢流还直接控制免疫表型和炎症反应。因此，这些通路的失调是多种自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和炎症性肠病）发病机制的核心。
与此一致的是，传统药物如糖皮质激素和甲氨蝶呤的部分治疗效果正是通过代谢调节实现的。尽管实验模型已证明靶向代谢重编程可以抑制病理性免疫活动，但将这些发现转化为临床疗法的努力仍然有限。CD38是一种在慢性炎症和衰老中上调的主要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水解酶，已成为重要的免疫代谢调节因子。
然而，其酶活性是否参与ITP中的免疫失调，以及抗CD38单克隆抗体的快速治疗反应在多大程度上涉及除了浆细胞清除之外的代谢重编程，仍有待解决。
在本研究中，作者描绘了CD38–NAD+轴可能如何影响ITP中的巨噬细胞炎症程序和血小板清除，并探讨了调节这一通路是否能改善血小板减少症。
作者还评估了在早期临床环境中，通过低剂量口服烟酰胺单核苷酸（NMN）增强NAD+代谢的可行性，同时特别关注保留体液免疫功能，从而为抗体介导的自身免疫性血细胞减少症的长期管理提供一种可能更安全的方法。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04366-x
