RAS蛋白是肺癌、结直肠癌和胰腺癌中最常见的致癌驱动因子，长期以来被认为是“不可成药”的靶点。近年来，一类被称为“三复合物抑制剂（Tri-complex inhibitors）”的革命性药物，如同“分子万能胶”，成功地将癌细胞内的活性RAS蛋白“粘住”并失活，在临床试验中显示出显著疗效。然而，与所有抗癌药一样，耐药性随之出现，成为治疗的新瓶颈。

2026年5月5日，纪念斯隆·凯特琳癌症中心Piro Lito团队（Ben Sang为第一作者）在Cell在线发表题为Disrupted molecular glue complex drives RAS inhibitor resistance的研究论文，该研究系统揭示了这类药物耐药的分子机制，并首次提出了破解之道。

创新的“分子胶”：锁定活跃的癌蛋白

传统RAS抑制剂只能靶向特定突变（如G12C）的非活性状态，而三复合物抑制剂（如Daraxonrasib）的设计更为精巧。它作为一种“分子胶”，能特异性结合在处于“开启”状态的活性RAS蛋白上，并将一个名为CYPA的细胞内伴侣蛋白“招募”过来，三者形成一个稳定的复合物。这个复合物如同一把“分子锁”，物理性地阻断了RAF等下游效应蛋白与RAS的正常结合，从而切断致癌信号。

揭秘耐药：两条并行的“逃生”路径

研究人员分析了40名接受Daraxonrasib治疗后病情复发的患者样本，并结合基因编辑筛选等实验，发现癌细胞主要通过以下两种“聪明”的方式产生耐药：

1.“换锁”策略（直接逃逸）：约45%的患者出现了RAS蛋白本身的Y64位点突变。这个突变位于“分子胶”与RAS的结合界面上，如同改变了锁芯结构，导致药物这把“钥匙”无法有效插入并“粘合”，从而直接失效。

2.“强力破门”策略（信号增强）：更多的患者出现了RAS的Y71突变或低活性/激酶结构域缺失的BRAF突变。这两种突变殊途同归，都极大地增强了RAS与RAF蛋白之间的天然结合力。即使有部分“分子胶”试图阻隔，RAS与RAF之间异常牢固的“握手”也能强行突破封锁，重新激活下游致癌通路。其中，低活性BRAF突变通过促进RAF二聚化，间接增强了其与RAS的亲和力。

文章模式图（图源自Cell）

提出对策：研发新“胶”与联合疗法

基于对机制的深刻理解，研究团队提出了精准的应对方案：

针对“换锁”（Y64突变）：他们成功筛选并验证了一种能有效靶向Y64突变型RAS的新型三复合物抑制剂，为这部分患者提供了新的治疗选择。

针对“强力破门”（低活性BRAF突变）：他们提出并验证了将Daraxonrasib与现有的BRAF抑制剂联用的策略。这种联合疗法能同时阻断上游的RAS信号和下游因BRAF二聚化增强的通路，有效克服此类耐药。

总结与展望

这项研究首次系统阐明了新一代RAS“分子胶”药物的获得性耐药机制，揭示了两条核心的、相互关联的逃逸路径。更重要的是，它不仅解释了“为什么失效”，还前瞻性地给出了“如何应对”的解决方案——即通过开发下一代抑制剂或采用合理的联合用药来破解耐药。这为将RAS靶向治疗推向更深、更持久的临床响应，最终改善大量癌症患者的预后，提供了至关重要的科学蓝图。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00332-6