成熟的红细胞没有细胞核，也没有线粒体——它们在发育晚期会主动把这些“家当”扔掉，以便腾出更多空间装载血红蛋白，同时变成双凹碟形以便穿越毛细血管。血红蛋白是红细胞内负责结合并运输氧气的含铁蛋白，每个血红蛋白分子含有4个血红素（heme）基团，每个血红素中心有一个亚铁离子。人体每分钟需要生成约2亿个新的红细胞，每个红细胞大约需要2.8亿个血红蛋白分子，这意味着每个红细胞需要超过10亿个血红素分子。问题是：失去线粒体后，红细胞无法自行合成血红素，那它们从哪里获得如此海量的血红素？这个谜题长达数十年未解。

长期以来，科学家一直困惑于一个现象：正在成熟的红细胞即使在丢弃了自身生产血红蛋白所需的关键结构之后，仍然能够制造出足够的血红蛋白来为组织输送氧气。

如今，马里兰大学医学院（UMSOM）的一项新研究找到了这个谜题中缺失的一块拼图：在成熟的最晚期阶段，红细胞可以从其他细胞中输入血红素——这是血红蛋白中一个关键的含铁成分。这一惊人发现不仅推翻了长期以来的假设，还可能最终为β-地中海贫血等遗传性血液疾病带来新的治疗方法。

这项发表于《Science》期刊的研究中，UMSOM的研究人员首次证明，在某些条件下，被称为红系祖细胞的未成熟红细胞即使在丢弃了自己产血红素的线粒体之后，仍能通过一种名为“血红素响应基因1”（即HRG1）的转运蛋白从周围细胞中输入血红素。该蛋白由Hamza博士实验室多年前在一种微小的无血蠕虫中首次发现。

研究负责人、UMSOM儿科教授（就职于血液氧运输与止血中心，CBOTH）Iqbal Hamza博士表示：“我们已经证明，这种转运蛋白HRG1对于健康成熟红细胞的生成至关重要，尤其是在身体因某些应激（如高海拔缺氧或失血）需要快速生产红细胞的时候。”

“我们发现，缺乏HRG1时，生成的红细胞质量不佳。这意味着当系统受到应激、必须比平时制造更多红细胞时，如果没有HRG1，它们可能很难做到这一点。”

这一发现对缺铁性贫血——全球最普遍的营养障碍——具有临床意义。“贫血的一个常见特征是苍白、血红蛋白缺乏的红细胞，”Hamza博士说（他同时在马里兰大学帕克分校担任动物与禽类科学教授）。“通过寻找减轻贫血的策略，例如通过调节HRG1介导的血红素递送来增强血红蛋白产量，我们有望大幅降低与贫血相关的发病率和死亡率。”

血红蛋白谜题

本研究试图回答一个关键问题：成熟中的红细胞在失去线粒体后，如何满足其在最终成熟阶段持续制造血红蛋白所需的巨大血红素需求？

Hamza博士说：“我们试图找出参与这一过程的通路。”他和同事们假设，这些发育中的红细胞通过HRG1输入血红素，从而为它们的血红蛋白水平提供最后一把推力。

为验证假设，Hamza团队首先对小鼠未成熟红细胞进行单细胞RNA测序，确认HRG1基因在发育中的红细胞内表达，并且随着细胞成熟，HRG1表达量增加。然后，他们使用动物模型来研究敲除HRG1基因后会发生什么。

研究人员发现，HRG1基因被敲除的小鼠在受到应激并被迫产生更多红细胞时，无法充分增加红细胞产量，从而导致贫血。相比之下，正常小鼠则能够补充其红细胞。

研究人员随后使用流式细胞术证明，敲除小鼠产生的红细胞无法积累足够的血红蛋白，并且在达到完全成熟之前就死亡了。这表明HRG1对于细胞积累足够血红素以维持生存和正常功能是必需的。

对治疗β-地中海贫血的意义

Hamza团队还研究了一种β-地中海贫血小鼠模型。β-地中海贫血是一种遗传性血液疾病，会导致血红蛋白和红细胞生成不足，从而引起严重贫血。据估计，全球约有1000万人受该病影响。

该血液病的一个特征是：未整合进血红蛋白的游离血红素过量积累。研究人员推测，降低HRG1基因的活性可能限制毒性游离血红素的积累，从而减轻症状。他们在β-地中海贫血动物模型中通过删除一个拷贝的HRG1基因来检验这一想法，结果发现红细胞生成和贫血状况均有可测得的改善。

马里兰大学医学院院长、医学事务副校长、John Z. and Akiko K. Bowers杰出教授Mark T. Gladwin医学博士指出：“这项工作揭示了一条此前未知的细胞间血红素转移途径，该途径在应激状态下帮助维持红细胞的生成。其意义延伸到广泛的血液疾病——包括镰状细胞病和β-地中海贫血——这些疾病中血红素失衡会驱动炎症、氧化应激和器官损伤。将HRG1鉴定为血红素可用性的调节因子，为那些身体难以维持健康红细胞生成的状态打开了令人兴奋的治疗可能性。”

未来展望

Hamza实验室目前正在进行新实验，以确定线粒体自身产的血红素与HRG1输入的血红素在不同疾病（包括缺铁性贫血）中的相对重要性。

Hamza博士说：“我们希望阐明血红素是如何被转运、运输并插入到蛋白质中的。这将需要开发出能够最终‘看见’单个细胞内血红素的方法。”

更长远地，他旨在寻找能够调节并精细控制HRG1表达水平的新药物靶点，从而为治疗β-地中海贫血、其他遗传性血液疾病以及贫血提供新工具。

为何这一发现挑战了传统认知？

教科书上长期认为，红细胞中的血红素完全由其自身线粒体合成。成熟红细胞丢弃线粒体后，便不再具备任何血红素合成能力。然而现实是，晚期红系祖细胞即使线粒体已消失或失活，仍能继续积累大量血红素。本研究第一次证实：细胞外存在一个“外援”途径——通过HRG1蛋白从邻近细胞（如巨噬细胞）中摄取现成的血红素。

两条策略，截然相反的治疗方向

这一发现最巧妙之处在于：HRG1在不同疾病中扮演完全相反的角色，因此需要截然相反的干预策略。

在普通贫血或缺铁性贫血中，身体急需制造更多红细胞，但自身血红素不够。此时应增强HRG1活性，促进血红素输入，提高血红蛋白产量，缓解贫血。

在β-地中海贫血中，患者由于珠蛋白链合成缺陷，大量血红素无法被整合进血红蛋白，导致游离血红素堆积。游离血红素有毒性，会损伤细胞。此时应部分抑制HRG1活性（例如减少一个基因拷贝），减少额外血红素的输入，从而降低毒性积累，改善贫血症状。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Audrey Belot et al, A cell-nonautonomous heme acquisition pathway enables erythroid hemoglobinization under stress, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea0552.