近年来，大量纳米药物被研发用于多种疾病尤其是肿瘤的诊断与治疗。绝大多数纳米药物依靠纳米颗粒的高渗透长滞留效应（EPR）提升药物在肿瘤部位的蓄积。

但研究表明，给药后抵达病灶部位的纳米药物占比不足0.0014%。大部分药物滞留于细胞外基质、被血管周围的肿瘤相关巨噬细胞吞噬，或是转运至正常组织，造成器官代谢负担。因此，亟需探索全新策略实现肿瘤精准治疗。

酶广泛存在于生物体内，是兼具高精度与高效率的高效生物催化剂。肿瘤微环境中多种酶呈高表达，且功能具有多样性。酪氨酸酶在黑色素瘤细胞中高表达，可催化酪氨酸氧化为多巴胺（邻二酚），多巴胺进一步氧化为醌（邻二醌），持续反应生成黑色素颗粒；上述醌类物质会被黑素小体包裹并转运至细胞各处。因此，酪氨酸酶可作为精准催化靶点，用于开发黑色素瘤精准治疗方案。

此外，活细胞内直接合成生物活性高分子是一种颠覆性的原位合成策略。该技术利用细胞内源性微环境，在细胞内构建非天然、细胞相容性良好的功能性高分子网络，可赋予细胞可调控的生物学特性。该策略核心优势在于极高特异性：聚合反应可设计为仅由疾病特异性生物刺激触发。

由于聚合过程精准局限于病变细胞微环境，该方法可实现高度精准治疗。同时，胞内形成的高分子网络能够抵抗细胞外排与机体清除，实现长效滞留并持续发挥作用，从而提供持久治疗效果。

酪氨酸酶驱动卟啉衍生物胞内聚合诱导黑色素瘤细胞ICD并增强PDT效应示意图（摘自Advanced Science）

本研究设计合成了5,10,15,20-四(4-甲基苯甲酰-L-酪氨酸酯)卟啉（TCPP-Tyr），在单个卟啉分子上偶联四个酪氨酸分子。借助黑色素瘤细胞高表达的酪氨酸酶，酪氨酸基团发生氧化二聚，实现卟啉基聚合物的胞内生物合成。

同时，依靠π-π堆积及亲疏水相互作用，卟啉基聚合物自组装形成微米级聚集体，极大抑制卟啉衍生物从黑色素瘤细胞中外排。该胞内聚集体可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促进巨噬细胞向M1表型极化、树突状细胞成熟以及T细胞活化。

除此之外，该聚集体作为高效光敏剂，在近红外光照射下展现出优异的光动力治疗（PDT）性能，进一步增强抗肿瘤效果。联合抗PD-L1抗体（a-PD-L1）治疗后，TCPP-Tyr通过胞内聚合、自组装介导的ICD效应以及增强型PDT效应，实现肿瘤近乎完全根除。