NCB：细胞核的“糖基密码锁”，中山大学丁俊军等团队发现N-聚糖在核内“锁住”甲基化酶，守护基因组“禁区”稳定

2026-05-08 16:27:45
来源：医药头条

多糖类物质已知由内质网和高尔基体中的酶合成，并通过分泌途径转运至细胞表面或细胞外空间，从而介导关键的生物学过程。尽管多糖的经典定位与功能已得到充分证实，但其在细胞核内的存在及潜在作用仍不清楚。

2026年4月28日，中山大学丁俊军，毛洋和西北大学孙士生共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为Nuclear N-glycosylation maintains H3K9me3 heterochromatin and genomic stability的研究论文。

该研究证明N-聚糖（一种多糖类型）可修饰内核膜（INM）蛋白，并存在于多种类型细胞的细胞核中——这种修饰被称为N-连接糖基化（N-糖基化）。N-糖基化富集于以H3K9me3和长散布核元件-1（LINE-1）逆转录转座子为标志的染色质区域。

抑制N-糖基化或突变INM蛋白的N-糖基化位点，均可下调核纤层相关结构域中的H3K9me3水平，并导致基因组不稳定性。从机制上看，N-糖基化调控组蛋白H3K9甲基转移酶SETDB1与INM蛋白之间的相互作用，促进SETDB1与内核膜的结合，从而维持H3K9me3水平。

此外，该研究还发现内质网中的经典N-聚糖生物合成机制参与了INM蛋白的N-糖基化过程。这些发现揭示了多糖此前未被认识的细胞核内功能，拓宽了对其传统亚细胞分布及功能谱的理解。

糖类（Saccharides）作为四大类生物分子之一，能够通过共价修饰蛋白质、脂质和RNA，分别形成糖蛋白、糖脂和糖RNA。单糖是糖类的基本结构单元；它们可以单独连接到蛋白质上，或通过添加更多单糖进一步延伸形成寡糖/多糖。这些多糖链被称为聚糖（Glycans）。

不同类别的糖类定位于不同的亚细胞隔室（compartments）中。其中，只有N-乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）—一种葡萄糖衍生物，其氨基（–NH₂）的氮原子被乙酰化——已被证明能够作为单个单元在细胞核内修饰核蛋白，这一现象称为O-连接GlcNAc修饰（O-GlcNAcylation）。

相比之下，多糖修饰依赖于内质网（ER）和高尔基体中的酶，并遵循一条分泌途径，将多糖运送至细胞膜或细胞外空间。多糖几乎存在于所有真核生物中，并在细胞膜的生物学过程中发挥关键作用，例如信号转导、免疫应答（immune response）和细胞黏附。其调控异常与多种疾病相关，包括自身免疫性疾病和癌症。

图1.Atlastin和核孔蛋白有助于N -糖基化靶向INM（摘自NatureCell Biology）

细胞核是另一个重要的细胞隔室。在细胞核内合成的蛋白质不经过内质网-高尔基体途径，因此通常被认为缺乏多糖修饰，这使得多糖在细胞核中的作用尚未被探索。然而，细胞核由核膜（NM）包围，核膜是一种与内质网相连的双层膜结构，并且许多核膜蛋白是通过内质网合成的；这些蛋白是否经历多糖修饰仍不清楚。

重要的是，核膜不仅作为分隔核质与细胞质内容物的物理屏障，还与携带H3K9me2/3标记的异染色质相互作用，从而参与核调控。多糖修饰是否参与这些由核膜介导的核调控功能尚属未知。

在本研究中，作者利用StrucGP软件进行位点特异性糖蛋白组学分析，并通过免疫荧光（IF）、免疫电子显微镜以及作者建立的基因组范围染色质免疫沉淀测序（GlycoChIP-seq）方法进一步验证，揭示了N-聚糖（N-glycans）—一类共价连接至天冬酰胺残基氮原子（N）的多糖—能够修饰内核膜（INM）蛋白，并且在多种细胞类型的细胞核中存在。

通过全局性N-糖基化抑制以及对内核膜蛋白的N-糖基化位点（N-glycosite）进行突变，作者进一步证实，N-糖基化有助于维持H3K9me3异染色质及基因组稳定性。此外，作者证明了内质网中经典的N-聚糖生物合成机制参与了内核膜蛋白的N-糖基化。

综上，这些发现突出了多糖在细胞核中的作用，并拓展了其已知的调控功能。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01941-9