慢性压力，作为一种普遍存在但常被低估的全球疾病负担贡献因素，已被证实会失调跨系统生理网络，包括免疫监视、神经内分泌信号传导和代谢调节。累积的证据表明，慢性压力是组织功能障碍的关键致病驱动因素，并促进多种全身性疾病的发生发展，尤其是糖尿病和心血管疾病。

肝脏作为人体中心代谢枢纽，在介导压力诱导的全身性紊乱中占据关键地位。然而，关于压力介导的肝脏发病机制的机理研究却出乎意料地有限。全面理解慢性压力对肝脏稳态的影响对于有效预防肝脏疾病至关重要。

癌症患者是一群特别容易受到慢性压力不利影响的人群。临床和临床前研究已将慢性压力暴露与多种恶性肿瘤的加速进展联系起来，包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌。新出现的证据表明，压力通过调节癌症的大多数标志性特征，在全身范围内促进癌症进展。

然而，关键的是，慢性压力诱导的肿瘤进展的直接细胞靶点和精确分子机制表现出显著的组织特异性。虽然肾上腺素能激活在机理上与卵巢癌进展加速相关，但压力诱导的神经内分泌激活对原发性乳腺肿瘤的生长影响甚微。

这种依赖于肿瘤类型的差异性可能由压力激素受体（尤其是作为致癌应激反应守门人的肾上腺素能受体（ARs））在恶性细胞、免疫细胞群以及不同肿瘤微环境中的基质隔室内的差异性表达模式所介导。

图1.慢性应激性肝功能障碍与癌症进展综述（摘自Science Advances）

肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，其死亡率排名第三，五年生存率仅为18%。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要形式（约占病例的80%），其次为肝内胆管癌（约占15%）。这种疾病常在晚期才被诊断，此时治疗选择极为有限。

迄今为止，大量研究工作集中于肿瘤细胞或免疫微环境中癌基因和肿瘤抑制因子的失调。解剖学上，肝脏接受密集的交感神经支配，并持续暴露于血液中的全身性压力信号。尽管流行病学观察已在部分肝癌患者中识别出心理困扰，但慢性压力是否以及通过何种分子机制调控肝癌发生，在很大程度上仍未被探索。

这一知识空白之所以持续存在，很大程度上是由于普遍依赖皮下异种移植模型和急性、非生理性的儿茶酚胺给药，这些方法无法再现天然肝脏微环境中神经内分泌信号的时空动态变化。因此，建立一种将原位肿瘤整合于慢性压力宿主体内的模型，对于最终阐明慢性压力在肝癌进展中的病理生理学作用和机制至关重要。

在本研究中，作者对慢性压力对肝脏疾病的病理生理学效应进行了全面探究。利用单细胞分辨率转录组分析，结合血液生化和组织病理学评估，作者系统地表征了慢性压力对肝脏稳态和肝脏恶性肿瘤的影响。

通过成熟的慢性压力范式和原位小鼠肝癌模型，作者确定β2-肾上腺素能受体（ADRB2）介导的肾上腺素能信号传导是连接慢性压力与肿瘤进展的核心机制环节。此外，ADRB2信号传导与癌症进展之间的相关性也在人类临床数据集中得到验证。

本研究建立了一个脑-肝轴范式，展示了全身性生理状态如何直接重编程外周器官功能，并为在肝脏恶性肿瘤的预防和治疗干预中进行压力管理提供了有力证据。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec0825