炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种慢性炎症性疾病，其特征是免疫系统攻击胃肠道。Th17细胞的特征在于表达转录因子视黄酸受体相关孤儿受体-γt（RORγt）和白细胞介素-17A（IL-17A），其在维持肠道免疫稳态和黏膜表面的宿主防御方面已被广泛研究。在稳态条件下，Th17细胞被认为参与清除结肠细菌并保护肠道屏障完整性。

然而，Th17细胞也可能具有致病性，并通过在炎症状态下的促炎特征加剧疾病进展。尽管中和IL-17A已被证明对治疗多种自身免疫性疾病（例如多发性硬化和关节炎）有效，但它未能减轻IBD。因此，结肠致病性Th17细胞分化和功能的潜在机制仍然有限，需要进一步探索。

新近证据表明，致病性与非致病性Th17细胞在功能上存在差异，并由独特的分子网络调控。转化生长因子-β1（TGF-β1）与IL-6的联合作用可诱导CD4+ T细胞分化为非致病性Th17细胞（βTh17），这些细胞表达免疫调节基因Il10和Cd5l，并在维持组织稳态中发挥关键作用。

相反，IL-6、IL-23与IL-1β共同驱动致病性Th17细胞（pTh17）的生成，这些细胞上调促炎基因（例如Csf2和Il23r），从而促进自身免疫性疾病的发病机制。有趣的是，体内生成的Th17细胞也可以根据环境不同而同时具有致病性与非致病性。因此，识别差异化调控非致病性与致病性Th17亚群的关键因子，对于调节pTh17细胞介导的免疫病理至关重要。

图1.清除活性氧（ROS）后，Cyp1b1−/−pTh17细胞的线粒体功能及致病性得以恢复（摘自PNAS）

活性氧（ROS）是一类高度反应性的含氧分子和自由基，是细胞代谢过程中产生的天然副产物。新近证据表明，ROS在T细胞分化中发挥复杂且多层面的作用，既作为信号分子，也作为氧化应激的介质。确实，ROS在Th17细胞生物学中也具有双重且环境依赖性的效应。

在某些情况下，ROS可促进Th17细胞分化，而在另一些情况下则可抑制该过程，这突显了Th17细胞中ROS信号的精细平衡。然而，ROS稳态是否促成Th17细胞异质性尚不清楚，有待进一步研究。

细胞色素P450氧化酶（CYPs）构成一个超家族的血红素-硫醇盐蛋白，主要定位于内质网和线粒体内膜，在药物和外源性毒素的代谢中发挥关键作用。CYP1亚家族由CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1亚型组成，在代谢内源性和外源性物质中发挥重要作用。

大量研究已确立CYP1家族与多种疾病（例如癌症、皮肤炎症、肾功能障碍和青光眼）之间的关联。CYP1B1已被发现参与调控巨噬细胞和T细胞中的炎性细胞因子。然而，CYP1家族在免疫细胞中，特别是在T细胞分化中的作用，其特征仍不明确。

作者的研究揭示，在结肠炎发生期间，CYP1B1在肠道组织和结肠T细胞中高度上调。CYP1B1基因缺陷小鼠因Th17应答受损，表现出减轻的肠道炎症及氧化偶氮甲烷（AOM）诱导的结肠炎相关癌症。作者进一步在体外证明，CYP1B1特异性促进致病性Th17细胞的分化和致病性，但对非致病性Th17细胞无影响。

机制上，CYP1B1通过谷胱甘肽合成酶（GSS）介导的ROS抑制来维持氧化还原平衡并保护线粒体功能，从而促进pTh17细胞的生成。这些发现表明，CYP1B1作为一个氧化还原检查点，调控致病性Th17细胞的分化和功能，可能具有临床意义。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2527753123