对肿瘤进行高特异性实时术中成像对于肿瘤的精确手术切除至关重要，这直接影响治疗效果、肿瘤复发和患者生存，同时也是保留器官功能和维持患者生活质量的关键。荧光成像已成为一种有前景的肿瘤可视化手段，能够增强术中恶性组织及肿瘤边界的识别能力，从而使外科医生在更彻底切除肿瘤的同时，保留健康组织。

该方法的效果在很大程度上取决于分子探针的开发，这类探针需具备高灵敏度和特异性、优化的药代动力学特性，以及适用于复杂生物环境的稳健光物理性质。

叶酸受体（FR）是肿瘤成像的一个重要分子靶点，因为它在多种上皮癌（包括卵巢癌、肺癌、子宫内膜癌、肾癌和三阴性乳腺癌）中频繁过表达，而在大多数正常组织中表达有限。利用这一生物学差异，靶向FR的近红外（NIR）探针推动了基于荧光的癌症成像的临床转化。

Cytalux（帕福拉西安宁，OTL38）是一种靶向FR的近红外荧光探针，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于术中识别恶性卵巢及肺肿瘤病变，并为靶向光学显像剂的临床应用树立了标杆。

尽管取得了这些进展，包括Cytalux在内的现有临床探针主要用于近红外一区（NIR-I，700至1,000纳米）成像。该光学窗口区域虽比可见光具有更好的组织穿透性，但仍受组织光散射和显著背景自发荧光的困扰。

这些因素可能降低肿瘤与背景的对比度以及整体术中性能，尤其是在区分癌残留物与周围自发荧光的健康组织方面。相比之下，近红外二区（NIR-II，1,000至3,000纳米）为体内成像提供了显著优势，包括减少光散射、最小化组织自发荧光以及增强穿透深度，从而能够对深层组织中的肿瘤进行高分辨率可视化成像。

图1.通过离体 OCTP 技术检测的临床肿瘤组织（摘自PNAS）

为了在肿瘤外科学中充分发挥NIR-II成像的潜力，迫切需要开发兼具靶点强结合亲和力、>1,000纳米NIR-II区域内高亮度、合适药代动力学特性、低毒性和高安全性的分子探针。整合模块化、亲水性骨架（如多臂聚乙二醇（PEG））已被证明在增强水溶性、最小化非特异性交互作用以及延长血液循环时间方面特别有效。

该平台结合了架构特征与化学惰性，有利于精确呈现靶向配体和荧光基团，从而支持体内高效的肿瘤靶向和卓越的成像性能。

在此，作者报告了一种新型靶向FR的NIR-II成像探针—Octopus（OCTP）的合理设计、合并及表征，该探针构建于多臂PEG平台之上。通过将一种明亮的近红外荧光基团（IR12，在NIR-I和NIR-II中均有荧光）与多个叶酸配体，经由策略性地纳入柔性PEG间隔臂进行偶联，与当前临床标准Cytalux相比，OCTP实现了优异的光物理特性以及显著改善的药代动力学行为。

作者证明，尽管缺乏Cytalux在NIR-II成像的文献报道，但Cytalux和OCTP均可用于NIR-I和NIR-II尾端成像。OCTP与Cytalux在体内叶酸NIR-II成像中的并列比较显示，由于OCTP采用了改进的化学设计策略和探针体内药代动力学特性，其靶向效果优于Cytalux，提示OCTP作为一种高性能的新一代泛癌NIR成像探针，具有临床转化潜力。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2534014123