代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）被认为是代谢综合征，在肥胖和2型糖尿病患者中非常常见。遗传因素、代谢因子和肠道菌群失调在MASLD的发展中起重要作用。因此，阐明MASLD的发病机制可以为临床治疗提供理论基础。更多证据表明，肠道菌群失调通常参与MASLD的发病机制，同时伴有微生物来源代谢产物的变化。多种细菌代谢产物可调控肝脏胰岛素敏感性与炎症反应。除细菌外，真菌群落也是肠道微生物群的重要组成部分。

近年研究发现，MASLD患者粪便真菌群落构成与健康人群存在显著差异，其中白色念珠菌丰度显著升高。此外，白色念珠菌特异性辅助性T细胞17（Th17）可从肠道迁移至肝脏，进而加重酒精性脂肪肝病变。尽管如此，肠道共生真菌群落对MASLD病程的调控作用仍尚不明确。

CARD9是机体关键的衔接蛋白，主要表达于髓系细胞。C型凝集素受体（CLR）激活后，CARD9可与B细胞淋巴瘤/白血病10（Bcl10）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤1（Malt1）组装形成CARD9-BCL10-MALT1（CBM）复合物。

该复合物进一步激活炎症信号通路，促进巨噬细胞炎症因子的合成与释放。CARD9可启动免疫级联反应，辅助Th17细胞分泌IL-17，在炎症性肠病及真菌性感染疾病中发挥关键作用。虽然已有研究证实Card9缺陷小鼠更易发生白色念珠菌等真菌感染，但CARD9介导的肠道真菌群落失调如何影响MASLD发生发展，目前仍缺乏系统研究。

越来越多研究表明，色氨酸（Trp）及其肠道微生物衍生活性代谢产物与2型糖尿病密切相关。肠道色氨酸代谢主要存在三条通路：吲哚/芳香烃受体（AhR）通路、犬尿氨酸（Kyn）通路及5-羟色胺通路。已有研究证实肠道细菌可直接将色氨酸代谢生成5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA），但益生菌真菌如何调控宿主色氨酸代谢进而防治MASLD，相关研究证据仍十分有限。

酿酒酵母补充剂有效缓解了MASLD患者的肝脂肪变（摘自Advanced Science）

本研究系统探究了真菌群落失调对MASLD病程的影响，发现高脂饮食（HFD）条件下，肠道真菌紊乱的Card9缺陷小鼠肝脂肪变性程度显著加重。微生物组测序分析显示，益生菌真菌——酿酒酵母在高脂喂养Card9缺陷小鼠及MASLD患者粪便中丰度显著下调。补充酿酒酵母可通过增强脂肪酸氧化（FAO）缓解肝脏脂肪变性。进一步机制研究证实，酿酒酵母可显著提升肠道5-HIAA含量，并经由肠-肝轴改善MASLD病理表型。

其中5-HIAA可直接结合芳香烃受体AhR，进而激活依赖肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）与酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）的脂肪酸氧化过程。临床干预发现酿酒酵母可有效改善MASLD患者肝脂肪变性、恢复糖代谢稳态。本研究阐明了一条全新的肠道真菌依赖型色氨酸代谢信号轴及肠肝调控机制，为MASLD的临床防治提供了新的理论基础与治疗策略。