氯胺酮（俗称“K粉”）是一种麻醉剂，本世纪初意外发现其能快速（数小时内）缓解难治性抑郁症，颠覆了传统抗抑郁药需数周起效的认知。但氯胺酮存在解离感、滥用潜力和心血管副作用，限制了其临床使用。传统观点认为氯胺酮主要通过阻断NMDA受体（一种谷氨酸受体）起效，但近年发现阿片系统也参与其中。

威尔康奈尔医学院的研究人员通过“逆向工程”解析了氯胺酮的抗抑郁作用，从而识别出治疗抑郁症的潜在新策略。尽管目前有许多有效的抑郁症治疗方法，但并非所有患者都对它们有反应。

大约三分之一的患者需要尝试多种药物后才能最终找到缓解方法，另外三分之一的患者患有难治性抑郁症。一种名为氯胺酮的麻醉药可以立即缓解部分难治性抑郁症患者的症状，但这种效果往往很短暂。氯胺酮对某些患者还有严重的副作用，包括心率或血压变化、感觉与自己的想法或自我分离（解离），以及成瘾风险。

威尔康奈尔医学院Robert Michels医学博士精神病学教授、Feil Family脑与思维研究所神经科学教授Conor Liston博士说：“我们确实需要新的治疗方法。通过理解氯胺酮的作用机制，我们希望找到新方法，在不带来某些副作用的情况下，快速实现类似的抗抑郁效果。”

精准定位氯胺酮起效初期的关键靶点

既往研究表明，阻断大脑中阿片受体的药物会干扰氯胺酮的抗抑郁效果，表明这些受体在其活性中发挥作用。因此，Liston博士与威尔康奈尔医学院生物化学与生物物理学教授Joshua Levitz博士合作，精确鉴定出哪些阿片受体是关键。

在发表于《Cell》期刊的一项研究中，他们证明氯胺酮靶向前额叶皮质（一个在情绪、注意力和行为中发挥核心作用的大脑区域）中一种名为中间神经元的特化脑细胞上的特定阿片受体亚群。

Levitz博士解释说，中间神经元是该脑区细胞活动的主调节器。但过度的压力会导致这些细胞变得过度活跃，从而不适当地抑制前额叶皮质的整体脑细胞活动，促发抑郁症。氯胺酮可以通过刺激阿片受体来抑制中间神经元的活性，从而逆转这一效应。

Levitz博士（也是威尔康奈尔医学院精神病学生物化学教授）说：“氯胺酮靶向这些阿片受体，解除中间神经元的抑制，并在一个非常短暂的时间窗口内（可能只有15到20分钟）重新激活前额叶皮质细胞。这似乎足以启动整个皮层苏醒的程序。”

研究团队还证明，通过联合使用靶向同一通路的三种药物（每种只需小剂量），可以在小鼠中重现氯胺酮的抗抑郁效果，这可能提供一种有效且副作用更少的氯胺酮替代方案。

Liston博士（也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的精神科医生）说：“这种协同策略可以在每种化合物的较低剂量下产生快速抗抑郁效果。通过避免高剂量，我们可以避开副作用。”

该研究的共同第一作者是研究开展时在Liston和Levitz实验室工作的博士后Hermany Munguba，以及Levitz实验室的博士生Anisul Arefin。

维持抗抑郁效果需要脑细胞内多重信号

第二项研究由Levitz博士实验室与威尔康奈尔医学院精神病学系主任、Jack D. Barchas医学博士精神病学教授Francis Lee博士实验室合作完成，该研究为氯胺酮的长期抗抑郁效果提供了新见解。

该研究发表于《Science Advances》，在临床前模型中证实：脑细胞中TrkB受体与mGluR5受体之间的“对话”对于维持氯胺酮的抗抑郁效果至关重要。这建立在该团队先前的细胞和组织研究基础之上。

Lee博士（也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的精神病学主任）说：“此前已知氯胺酮靶向大脑中称为NMDA受体的不同受体。发现mGluR5受体参与氯胺酮的抗抑郁效果是新颖的。”

以往研究表明，氯胺酮和其他抗抑郁药会触发脑源性神经营养因子（BDNF）的释放，这是一种促进脑细胞存活、生长和功能的蛋白质。

通过深入探究其作用机制，团队证明BDNF刺激酪氨酸激酶受体TrkB，并促进其与mGluR5受体的相互作用，这种相互作用增强了脑细胞之间的连接和通讯。这种相互作用还导致部分mGluR5受体从细胞膜上被移除。这防止了细胞间过度通讯触发受体导致的突触削弱。

Levitz博士说：“驱动这些相互作用的药物可以强化所有在抑郁症期间被削弱的脑部连接，这有助于促进短期和长期的抗抑郁效果。它既增强了脑连接，又消除了削弱脑连接的能力。”

该研究的共同第一作者是Anisul Arefin、威尔康奈尔医学院精神病学助理教授Jihye Kim博士，以及Levitz实验室前博士后Manas Pratim Chakraborty博士。

将发现推向临床

Liston博士和他的同事们正准备启动一项临床试验，测试联合使用小剂量的现有药物（这些药物已被证明在人类中安全有效）是否能在患者身上重现《Cell》研究中观察到的抗抑郁效果。

Liston博士说：“如果这是真的，我们可以加快将这些新疗法带给患者的速度。”

Lee博士和Levitz博士正在继续研究，将靶向mGluR5受体的低剂量现有药物与低剂量氯胺酮联合使用，是否也能带来持久的抗抑郁效果且副作用更少，最终目标是启动一项临床试验。Lee博士说，团队在临床精神病学、分子信号传导和生物化学方面的多学科专长促进了这些发现的快速转化。

总体而言，更好地理解现有药物的努力将有助于改进其使用，并帮助临床医生开发基于证据的药物组合，而不是采用反复试验的方法。

Lee博士说：“这两项研究共同重新定义了我们对氯胺酮如何为患者起效的认知。它向患者表明，我们在创新疗法方面正在取得进展，并将帮助他们理解所接受的治疗。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Hermany Munguba et al, Mechanism-guided identification of antidepressant G protein-coupled receptor drug targets, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.04.006.

Anisul Arefin et al, TrkB/mGluR5 cross-talk underlies a synaptic metaplasticity mechanism of ketamine, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aec1444.