癌症干细胞（CSC）是一类具有自我更新能力的治疗耐药性细胞亚群，表现出强大的免疫逃逸特性。然而，关于CSC如何通过空间重编程免疫细胞动态以建立促肿瘤微环境的分子机制，仍然存在关键的知识空白。三阴性乳腺癌（TNBC）以不表达ER、PR和HER2为特征，是最具侵袭性的乳腺癌亚型，治疗选择有限且临床预后不良。

尽管阻断程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）轴的免疫检查点抑制剂（ICI）已被批准用于TNBC，但原发性和获得性耐药仍然是主要的临床障碍。

与其他分子亚型相比，TNBC表现出显著的CSC富集，呈现出基底样特征，驱动肿瘤异质性、转移播散和免疫逃逸。这种生物学独特性使TNBC成为研究CSC与肿瘤微环境（TME）双向相互作用的典型模型。破译这些相互作用可能揭示新的免疫治疗靶点，并通过药理学协同作用优化联合治疗方案（ICI + CSC靶向药物）。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

该研究利用多重单细胞蛋白质组学技术，对未经治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）样本中50种TME相关蛋白进行分析，发现癌症干细胞（CSC）通过细胞外囊泡（EV）介导的旁分泌信号，驱动调节性T细胞（Treg）的分化和扩增。CSC源性EV上的整合膜蛋白TSPAN8与T细胞上的CD103（整合素αEβ7）相互作用，触发LKB1-STRAD-MO25复合物的形成以及LKB1和AMPKα的序贯磷酸化。

这一级联反应增强了FOXP3的表达，而FOXP3反式激活CD103，形成一个正反馈环路，驱动免疫抑制性CD103⁺FOXP3⁺ Treg及其相关微环境的克隆扩增。这种基于EV膜拓扑结构的机制不依赖于经典的EV内容物内化途径。在临床前模型中，使用单克隆抗体中和TSPAN8⁺的EV与抗PD-1疗法具有协同作用，提示了一种同时靶向CSC和TME免疫抑制的潜在策略，特别是在TSPAN8⁺ CSC高表达的TNBC亚群中。

参考消息：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00215-1