依托咪酯是一种咪唑类静脉麻醉药，可增强γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）活性、降低γ-氨基丁酸介导信号通路的激活阈值，进而产生麻醉作用。依托咪酯具有起效迅速、苏醒快、心血管抑制作用轻微、可降低颅内压且能维持脑灌注等优点，临床应用价值突出。

其药代动力学呈线性特征，清除速率快，即使重复给药也不易发生药物蓄积。上述特性使依托咪酯适用于合并冠心病、高血压、休克等基础疾病的老年及危重症患者，也具备持续输注用药的潜力。危重症患者长时间输注依托咪酯会导致死亡率升高，主要原因在于其对肾上腺皮质的抑制作用。莱丁厄姆和瓦特的研究也证实，危重症多发伤患者持续输注依托咪酯镇静会升高病死率。

单次诱导剂量的依托咪酯即可造成肾上腺皮质功能抑制，还可能延长创伤患者的住院时间、重症监护室滞留时间及机械通气时长。这一缺陷限制了其在麻醉与镇静领域的临床应用。因此，研发既能保留依托咪酯优势、又可规避其肾上腺皮质功能抑制副作用的新型化合物，仍是麻醉药理学领域的重要研究方向。

依托咪酯抑制肾上腺皮质功能的机制，是其可抑制肾上腺皮质内的CYP11B1（11β-羟化酶）；该酶是皮质醇、皮质酮、醛固酮等糖皮质激素合成所必需的关键酶。依托咪酯分子咪唑环上的氮原子，可与CYP11B1活性位点的血红素铁形成非共价可逆复合物，进而降低酶活性。因此，减少或阻断该复合物的形成，是减轻依托咪酯所致肾上腺皮质抑制的核心思路。

流程图（图源自nature communications）

NH600001为依托咪酯氟化类似物。该化合物在咪唑环4位引入电负性极强的氟原子，降低了咪唑环氮原子的电子云密度，减弱甚至消除了咪唑环3位氮原子孤对电子与11β-羟化酶活性中心铁离子的相互作用，从而减弱其对皮质激素合成的抑制作用。

经结构修饰后的NH600001可保留依托咪酯的麻醉活性，同时有望降低对皮质激素合成的抑制作用，具备进一步研发价值。临床前药理研究表明，NH600001的麻醉效能、麻醉特性以及对呼吸和血流动力学的影响均与依托咪酯相当，完整继承了依托咪酯的优势；且其对肾上腺皮质功能无明显抑制作用，弥补了依托咪酯的临床短板，具备良好的临床转化潜力。

健康受试者单次递增给药的Ⅰ期临床试验进一步证实，在0.04～0.40mg/kg剂量范围内，NH600001麻醉效果与依托咪酯相当，且安全性良好。为进一步评价NH600001的有效性、安全性及对肾上腺皮质功能的影响，本研究开展两项多中心、随机、双盲、阳性对照临床试验，研究对象分别接受单纯胃镜检查、胃镜联合结肠镜检查。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72614-2