长期以来，研究人员已经知道细菌有可能被用来在人体内递送治疗药物。然而，在人体中安全成功地完成这一壮举一直是一个挑战。但现在，哈佛大学的研究人员朝着使用微生物作为药物的目标又迈进了一步。他们近期发表在《Science》上的研究，详细介绍了一种封装工程细菌的新方法，既能防止它们感染宿主，又能成功递送可能挽救生命的药物。

使用工程细菌进行治疗

研究人员已经成功设计出可植入的工程细菌，它们能够感知感染，然后释放药物来杀死其他细菌或癌细胞。然而，这些工程细菌仍然需要被封装起来，以防止扩散和毒性。

为此，研究人员曾尝试使用水凝胶来封装工程细菌，但由于细菌菌落不断扩大的压力或身体物理应力，这些方法往往随着时间推移而无法防止细菌逃逸。也曾尝试过遗传控制策略，但常常因为细菌随时间的进化变化而失败。

然而，细菌作为活体疗法的想法仍然吸引着科学家，因为它们能够定植于多种生理环境（如粘膜、感染部位、皮肤、发炎组织和肿瘤），并能响应特定的生物学信号递送治疗药物，而不是等到患者出现明显症状才行动。尽管如此，一个能长期将细菌限制住、同时允许它们作为药物工厂运作的生物相容性解决方案，对于这些可植入活体材料（ILM）提供可靠、安全的疗法至关重要。

用更坚硬、更强韧的支架封装细菌

这项新研究的研究人员确定了现有水凝胶支架需要改进的两个主要方面。他们写道：“我们假设，一种材料要实现强大且持久的治疗细菌封装，需要满足两个关键标准：（i）抵抗增殖细菌产生的内部压力；（ii）具有足够的机械韧性以承受周围组织变形。”

于是，该团队工程化了一种具有优化刚度和韧性的可植入聚乙烯醇（PVA）水凝胶，以防止不断扩大的菌落突破屏障，并抵抗身体运动下的破裂。然后，他们将工程化的大肠杆菌嵌入内部的保护性微凝胶中。

随后，研究团队在各种情况下测试了这种新支架。他们将封装好的细菌在营养肉汤中放置了六个月，频繁检查是否有细菌漏出。结果，支架在整个六个月内都牢固地封住了细菌。

他们还使用循环裂纹扩展测试评估了抗疲劳性，该测试衡量在重复加载下材料中缺陷的增长速度。PVA材料显示出高疲劳阈值，表明比先前的琼脂糖基材料有10倍的改进。在机械强度测试中，新支架材料也优于琼脂糖，并显示在应力下细菌仍留在内部并保持功能。

感染检测和治疗的前景结果

随后，这种新型ILM材料作为局部药物储库在小鼠模型中进行了测试。小鼠体内植入了含有ILM的针状物，然后感染了一种名为铜绿假单胞菌的细菌——这种细菌在植入手术中很常见，并且已知对多种常见抗生素具有内在耐药性。支架中的细菌被设计成能够检测铜绿假单胞菌并释放药物来治疗感染。

与对照组相比，植入了新型ILM材料和工程细菌的小鼠感染显著减轻。ILM内部的工程细菌成功检测到感染信号并释放抗菌蛋白来治疗小鼠的感染。

研究团队还在实验室中对癌细胞进行了测试，结果显示使用新材料成功递送了药物。他们写道：“为了评估该平台在抗菌治疗之外的通用性，我们在癌症相关背景下测试了ILM。与GFP对照组相比，来自封装了表达可诱导成孔毒素的工程化大肠杆菌ClearColi（Ecc）的ILM的条件培养基显著降低了CT26癌细胞的活力。”

这些结果代表了向更安全的基于微生物的药物递送迈出的一大步，尽管人体内的长期安全性和免疫反应仍需要研究。进一步的研究也将有助于确定慢性使用的潜在影响或疗效，以及更广泛的疾病应用。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Tetsuhiro Harimoto et al, Implantable living materials autonomously deliver therapeutics using contained engineered bacteria, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aec2071.