Adv Sci：癌细胞如何“铺路”转移？复旦大学陈默等团队发现MEOX1是“总工程师”，指挥构建淋巴转移生态位

2026-05-19 09:27:43
来源：医药头条

淋巴结转移（LNM）是卵巢癌（OC）预后不良的关键决定因素，但肿瘤内在程序如何重塑微环境以促进扩散仍不明确。

2026年5月10日，复旦大学陈默、尧良清、支秀玲共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为MEOX1 Coordinates Autocrine-Paracrine Programs via SPHK1/S1P to Promote Lymph Node Metastasis in Ovarian Cancer的研究论文。

本研究通过整合公共数据集及本中心113例患者队列数据，鉴定出转录因子间充质同源盒蛋白1（MEOX1）是上游核心调控因子；MEOX1过表达与淋巴结转移、淋巴管密度升高及患者生存期缩短显著相关。

在体内淋巴结转移模型中，MEOX1过表达可加重肿瘤负荷、增高淋巴管密度并促进淋巴结转移；而肿瘤条件培养基并不能直接激活淋巴管内皮细胞（LEC），提示存在基质细胞介导的中间调控环节。

空间转录组与免疫染色分析证实：癌相关成纤维细胞（CAF）与淋巴管内皮细胞存在空间邻近分布，且VEGF-C定位于癌相关成纤维细胞内，佐证了依赖癌相关成纤维细胞的淋巴管生成调控通路。机制层面：MEOX1可结合鞘氨醇激酶1（SPHK1）启动子，激活1-磷酸鞘氨醇（S1P）合成，进而启动自分泌-旁分泌双重调控程序。抑制SPHK1可显著削弱上述恶性表型，而补充S1P则可恢复该表型。

本研究为淋巴转移机制提供了全新见解，并证实肿瘤转移能力不仅取决于肿瘤自身侵袭性，还依赖于肿瘤构建促转移微生态龛的获得性能力。

淋巴结转移（LNM）是实体恶性肿瘤进展过程中的关键事件，既是肿瘤进一步远处播散的重要门户，也是多种癌症预后不良的强预测指标。该级联转移过程由淋巴管生成启动，即由原有淋巴管出芽形成新生淋巴管。从结构上看，新生淋巴管管腔更大、基底膜不连续，相比血管更易被肿瘤细胞侵入。

临床上，多种肿瘤的瘤内及瘤周新生淋巴管密度，与转移发生率升高、患者生存期缩短密切相关。因此，抑制肿瘤诱导的淋巴管生成已成为极具前景的治疗策略。但目前淋巴管生成的分子机制仍尚不明确，亟需开展相关研究以助力新型临床干预手段的开发。

LNM的形成不仅依赖肿瘤细胞自身的侵袭能力，还取决于肿瘤微环境（TME）的动态重塑。在肿瘤微环境中，CAFs是核心基质效应细胞，可驱动促转移重编程。已有研究证实，在多种实体瘤中，CAF丰度与淋巴管密度升高、淋巴结转移发生率及不良预后呈正相关。

在多种异种移植模型中，将癌相关成纤维细胞与肿瘤细胞共注射，可在体内显著促进肿瘤生长、淋巴管生成、淋巴结转移及远处转移。尽管已有证据表明，CAF与LECs可形成动态基质网络并显著调控肿瘤转移行为，但调控CAF活化、VEGF-C分泌及淋巴管生成微生态龛形成的肿瘤内源信号仍不清楚。尤其尚不明确是否存在单一上游调控因子，能够将肿瘤细胞转录调控与淋巴转移所需的基质程序偶联起来。

间充质同源盒蛋白1（MEOX1）属于同源盒基因家族，最初定位于17q21染色体区域，邻近乳腺癌易感基因1（BRCA1）位点。本团队前期研究已证实MEOX1是卵巢癌淋巴结转移相关转录因子，但其具体机制尚未阐明。已知MEOX1在胚胎发育、克利佩尔-费尔综合征、组织纤维化、血管重塑及肿瘤进展中均发挥重要作用。

鉴于其在纤维化与血管重塑中的独特功能特征，研究推测MEOX1可能是介导基质细胞互作与淋巴管生成、进而调控肿瘤转移的关键核心分子。基于此，本研究进一步探究MEOX1是否作为转录调控枢纽，为偶联肿瘤细胞侵袭与基质重塑这两大独立过程提供统一分子机制。

MEOX1通过SPHK1/S1P轴激活成纤维细胞、促进卵巢癌淋巴管生成及淋巴结转移的机制模式图（图源自Advanced Science）

本研究旨在筛选可介导卵巢癌细胞重塑基质-淋巴微环境、进而促进肿瘤转移播散的肿瘤内源调控因子。研究证实：MEOX1 可整合肿瘤细胞内源转录激活、SPHK1/S1P 脂质信号通路及基质重编程，形成多细胞调控轴，驱动淋巴管生成微生态龛的构建。

本研究表明，肿瘤转移能力不仅源于肿瘤细胞自身侵袭性的增强，还来自癌细胞主动构建促转移微环境的获得性能力。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202523574