全球范围内肥胖及其相关代谢紊乱（包括2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病）发病率的持续攀升，凸显了阐明调控能量稳态分子机制的迫切性。维持能量平衡需要能量摄入、储存与消耗的精确协调。在这些过程中，适应性产热—即棕色和米色脂肪组织中将能量以热能形式进行调节性耗散的过程—在防御肥胖及代谢性疾病中发挥关键作用。

产热脂肪细胞通过解偶联线粒体呼吸将化学能转化为热能，该过程主要由解偶联蛋白1（UCP1）及一系列氧化和线粒体相关基因驱动。在啮齿动物和人类中，激活该产热程序可增强全身性能量消耗，改善葡萄糖和脂质代谢，并拮抗肥胖。尽管适应性产热的益处已明确，但将能量感知与产热转录调控相偶联的分子机制仍尚未完全阐明。

产热反应主要源于冷刺激诱导的交感神经激活，后者刺激β-肾上腺素能受体并激活cAMP-PKA信号级联反应，从而诱导PGC1α和UCP1的表达。同时，AMP活化蛋白激酶（AMPK）作为一种保守的细胞能量传感器，在代谢或环境应激期间因三磷酸腺苷（ATP）耗竭而被激活。

AMPK通过促进分解代谢通路以恢复能量平衡，并被认为可刺激脂肪组织中的产热和氧化程序。然而，将AMPK信号传递至驱动产热的转录机器这一过程中的核效应因子仍不明确。揭示这些效应因子对于理解能量应激如何转化为产热程序的持续性转录激活至关重要。

图1.示意图展示了Feimin在产热调节中的作用（摘自PNAS）

作者此前鉴定出Feimin（一种摄食诱导的肌因子）作为葡萄糖代谢的调节因子。Feimin与其受体MERTK结合，通过激活AKT信号促进餐后葡萄糖摄取并抑制肝脏葡萄糖生成。此外，作者发现AMPK可磷酸化Feimin，促进其向骨骼肌细胞核的转位，并通过与FOXC2相互作用抑制肌脂蛋白表达和肌肉产热，从而增强运动表现。然而，细胞Feimin是否在肌肉之外发挥生理功能尚不明确。

在本研究中，作者发现Feimin在适应性产热中发挥关键的调控作用。在冷暴露小鼠中，AMPK磷酸化Feimin。随后，Feimin转位至细胞核并与PGC1α相互作用，以促进产热基因表达和能量消耗。肥胖可降低人类和小鼠中Feimin的磷酸化水平及核定位，从而导致产热能力下降。

脂肪组织特异性敲除Feimin的小鼠表现出冷诱导产热受损以及更严重的饮食诱导性肥胖。本研究揭示了一条在脂肪细胞中发挥作用的AMPK–Feimin–PGC1α信号轴，该轴将能量感知与转录调控整合在一起。Feimin是连接代谢应激与适应性产热的关键分子桥梁，因此具有作为对抗肥胖和代谢功能障碍治疗靶点的潜力。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2534599123