肾细胞癌（RCC）是人类最常见的恶性肿瘤之一，约占所有成人恶性肿瘤的2%–3%。在其亚型中，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见且侵袭性最强的形式。约三分之一的RCC患者在确诊时已处于晚期，转移性RCC的5年生存率低于12%。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其是靶向程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）轴的药物，已成为晚期RCC一线治疗的基石。

尽管取得了这些进展，临床结局仍不尽如人意。RCC患者对ICIs的客观缓解率（ORR）介于25%至72%之间，仅少数患者能实现持久缓解。这凸显了阐明RCC中免疫逃逸及ICIs耐受机制的迫切需求。

肿瘤微环境（TME）在塑造抗肿瘤免疫应答和介导治疗耐受中发挥着核心作用。在多种免疫组分中，中性粒细胞已成为TME内的关键调节因子之一。中性粒细胞影响肿瘤进展的关键机制之一是释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。NETs是由DNA和蛋白质组成的网状结构，最初被描述为具有抗菌功能。然而，越来越多的证据表明，NETs不仅能促进肿瘤转移和血管生成，还能抑制抗肿瘤免疫。

2013年，Cools等人首次证实NETs在癌症中的作用，显示NETs可在肝脏中捕获转移性肿瘤细胞，从而促进肝转移。此外，Song等人揭示，NETs-DNA可作为癌细胞的趋化因子。他们发现跨膜蛋白CCDC25是肿瘤细胞上NETs-DNA的受体，其能够感知细胞外DNA并激活整合素连接激酶（ILK）-β-帕伐蛋白（parvin）通路以增强细胞迁移。

值得注意的是，近期研究表明，CXC趋化因子受体1（CXCR1）和CXC趋化因子受体2（CXCR2）激动剂是促进癌症相关NETosis（细胞外陷阱形成）的关键介质。这些NETs包裹肿瘤细胞，阻碍肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，使肿瘤能够逃避免疫细胞介导的杀伤，并导致对免疫治疗产生耐受。此外，新出现的证据表明，NETs可通过诱导T细胞代谢和功能耗竭来抑制T细胞应答，从而进一步促进肿瘤进展。

图1.体外SAA1促进NETs的形成（摘自Cancer Research）

血清淀粉样蛋白A1（SAA1）是一种高度保守的急性期蛋白，主要在全身性炎症期间由肝脏合成，但也由某些肿瘤组织表达。从结构上看，SAA1是一种小分子载脂蛋白，参与多种过程，包括脂质代谢、细菌清除、炎症调节和肿瘤发病机制。

已有多项研究表明，SAA1水平升高与多种恶性肿瘤中免疫抑制性TME的建立相关。在肝细胞癌中，SAA1通过乳酸脱氢酶A（LDHA）/信号转导及转录激活因子3（STAT3）信号通路激活糖酵解，诱导中性粒细胞表达PD-L1并释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α），从而抑制细胞毒性T细胞功能。

在乳腺癌中，SAA1已被证实可通过Toll样受体2（TLR2）信号通路激活中性粒细胞，从而促进炎症。值得注意的是，有研究报告指出，SAA1通过激活中性粒细胞并促进NETs形成，诱导嗜中性粒细胞性气道炎症并参与嗜中性粒细胞性哮喘的发病。

既往临床队列研究也已证明，SAA1是转移性RCC患者预后的有效预测因子。然而，这些研究主要基于相关性分析，关于SAA1在RCC中的机制性作用—特别是在免疫逃逸和对免疫治疗的耐受方面—仍知之甚少。尤其值得关注的是，SAA1是否在体内直接导致ICIs耐受尚未明确。

在本研究中，作者鉴定了抗PD-1耐受细胞中表达上调的前500个基因，并通过构建定制化方法，确定SAA1是免疫耐受的关键介质。SAA1在无应答的RCC患者及Renca-IR细胞中显著上调，且其高表达与不良临床结局相关。

机制上，SAA1通过激活TLR2/核因子κB（NF-κB）信号通路促进NETs形成，从而在TME内形成物理屏障并诱导CD8⁺ T细胞耗竭。抑制SAA1可减少NETs形成，并在体外和体内恢复对ICIs的敏感性。

综上所述，这些发现表明，SAA1通过TLR2/NF-κB轴驱动NETs介导的免疫逃逸，并提示靶向SAA1–NETs轴可能为克服ICIs耐受并提高RCC（以及其他潜在恶性肿瘤）的治疗效果提供一种有前景的策略。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4543