慢性面部疼痛不仅影响咀嚼和说话，还可能与肠道里的细菌有关？近日，一篇发表在国际杂志International Journal of Oral Science上题为“Single-cell multi-omics sequencing reveals cell-specific transcriptomic and chromatin accessibility profiles in gut microbiome metabolite butyrate-produced pain modulation”的研究报告中，来自德州农工大学等机构的科学家们通过研究发现，肠道菌群代谢产生的丁酸能通过调节大脑特定区域的基因活动显著缓解颞下颌关节（TMJ）疼痛，这一发现为开发非阿片类止痛疗法提供了全新思路。

颞下颌关节紊乱病是慢性口面部疼痛的主要来源之一，全球约有5%至12%的人群受其影响。患者常表现为张口困难、咀嚼时关节区疼痛，甚至伴有头痛和耳鸣。然而，由于病因复杂，目前临床缺乏针对性的有效治疗手段。近年来，肠道菌群及其代谢产物在慢性疼痛调控中的作用成为研究热点。短链脂肪酸，尤其是丁酸，因其抗炎和神经调节功能而备受关注。

文章中，研究人员发现，通过口服丁酸的前体药物三丁酸甘油酯能显著减轻小鼠的炎性TMJ疼痛；更重要的是，这项研究首次从单细胞层面揭示了丁酸调控疼痛的“幕后操作”。研究人员首先建立了炎性TMJ疼痛的小鼠模型。与正常小鼠相比，疼痛模型小鼠的肠道内容物、血液以及大脑中一个关键区域—脊髓三叉神经核尾侧亚核的丁酸水平均显著下降。口服三丁酸甘油酯不仅恢复了这些部位的丁酸含量，还明显改善了小鼠的疼痛行为。

三丁酸甘油酯治疗可抑制完全弗氏佐剂诱导的炎性颞下颌关节疼痛，并恢复小鼠体内的丁酸水平

那么，丁酸是如何在大脑中发挥止痛作用的呢？研究人员采用了先进的单细胞多组学测序技术，同时分析了Sp5C区域中不同细胞的基因表达和染色质可及性。Sp5C是处理三叉神经疼痛信号的关键脑区。结果发现，Sp5C包含12种不同的细胞类型，包括神经元和胶质细胞。TMJ疼痛并未改变这些细胞的数量比例，而是引起了广泛的基因表达和染色质结构紊乱。而三丁酸甘油酯治疗能够有效逆转这些异常。

具体来说，研究人员锁定了5个关键基因—Nop14、Matk、Idh3b、Ndst2和Tomm6。在疼痛状态下，这5个基因在多种细胞类型中的表达水平和染色质开放程度均发生了一致性改变。其中，Nop14基因的表现尤为突出。疼痛模型小鼠Sp5C区域的Nop14基因启动子区域染色质可及性显著增加，同时其表达量上升。而当研究人员利用技术手段在Sp5C中“敲低”Nop14基因后，小鼠的TMJ疼痛明显减轻，且此前降低的组蛋白乙酰化水平也得到了恢复。

组蛋白乙酰化是一种重要的表观遗传调控机制，直接影响基因的开启或关闭。研究发现，TMJ疼痛状态下，Sp5C整体组蛋白乙酰化水平下降，而三丁酸甘油酯处理恰好能够逆转这一变化。这意味着，丁酸可能通过恢复正常的表观遗传状态，重新校准疼痛相关基因的表达，从而发挥镇痛效应。

研究者指出，该研究首次在单细胞分辨率下描绘了TMJ疼痛状态下脑区基因表达与染色质可及性的动态图谱，同时还揭示了丁酸通过表观遗传途径（组蛋白乙酰化）调控疼痛的细胞类型特异性机制，文中，研究人员识别出了Nop14等多个潜在的新靶点，为未来开发精准、非阿片类的止痛药物提供了依据，他们表示，Nop14有望成为治疗TMJ疼痛的新型分子靶点，相关研究发现强调了肠道微生物代谢产物与中枢神经系统之间的对话，靶向这一通路或可为慢性疼痛患者带来福音。

当然，这项研究目前仍处于动物实验阶段，丁酸及其前体药物是否能安全有效地应用于人类TMJ患者，还需进一步的临床试验验证；但无论如何，这一发现为我们理解“肠-脑轴”在疼痛调控中的作用打开了一扇新窗户。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Tao, R., Liu, S., Crawford, J. et al. Single-cell multi-omics sequencing reveals cell-specific transcriptomic and chromatin accessibility profiles in gut microbiome metabolite butyrate-produced pain modulation. Int J Oral Sci 18, 37 (2026). doi：10.1038/s41368-026-00432-9