代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝脏疾病。MASLD的最新重新定义强调其内在的心血管代谢影响，多项研究表明MASLD与冠心病风险增加1.33倍、心血管事件风险增加1.45倍相关，这些均与代谢综合征无关。这表明肝脂变可能引发血管功能障碍，这是MASLD发病机制中一个关键但尚未完全描述的方面。

尽管肥胖相关血管损伤已被广泛研究，但MASLD中肝脏特异性凝血功能障碍仍鲜有明确的阐明。即便常规凝血指标正常，MASLD患者仍存在凝血因子Ⅷ、Ⅸ表达上调，并伴随肝内纤维蛋白沉积，且沉积程度与肝纤维化严重程度密切相关。

近期一项真实世界研究进一步发现，抗血小板药物阿司匹林可显著减轻MASLD的炎症与纤维化程度，说明在当前治疗手段有限的背景下，靶向凝血系统有望成为全新治疗思路。但传统抗凝药物存在全身出血风险，限制了临床应用，因此亟需阐明肝脏特异性凝血紊乱机制，以研发更安全的干预策略。

免疫血栓形成指由固有免疫细胞调控凝血反应，为组织特异性凝血异常研究提供了理论框架。与全身抗凝不同，靶向免疫环节有望在不破坏机体正常止血功能的前提下缓解高凝状态。中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）是免疫血栓形成的核心效应组分，可通过捕获血小板、纤维蛋白原及其他凝血因子，形成促血栓微环境，进而参与深静脉血栓发生。

肝脏具有血流相对缓慢、血供丰富的特殊微循环结构，易于NETs形成并滞留，但目前鲜有研究探讨MASLD肝组织中NETs释放与凝血激活的关联。因此，探究NETs介导的凝血反应在MASLD相关纤维化中的作用与机制，对阐明肝脏免疫血栓形成机制、寻找安全干预靶点具有重要意义。

本团队前期研究证实，纤维蛋白原样蛋白2（FGL2）兼具促凝血酶原酶活性与免疫调控功能，可驱动暴发性肝炎中NETs生成。但FGL2在MASLD背景下调控NETs形成及凝血紊乱的作用与具体机制尚不明确。

中性粒细胞浸润至肝窦是MASLD的典型病理特征，免疫细胞在此与肝窦内皮细胞（LSECs）形成紧密接触。MASLD进展过程中，LSECs会发生毛细血管化，表现为窗孔消失、基底膜形成，该病理改变会加重肝脂肪变性与纤维化。但调控这一病理转变的上游机制仍不清楚，且NETs是否参与该过程尚无定论。

图形摘要（图源自Advanced Science）

本研究证实FGL2可与HDAC11相互作用，调控组蛋白H3乙酰化-瓜氨酸化平衡，进而诱导NETs生成；生成的NETs进一步激活局部免疫血栓级联反应，促进微血栓形成与LSECs毛细血管化。

重要的是，靶向抑制FGL2或NETs均可有效改善肝窦微循环障碍，且不影响全身止血功能。综上，本研究揭示FGL2–NETs–LSEC调控轴在MASLD相关纤维化进程中的重要作用，该通路有望成为潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202522985