高热量饮食、加工食品及久坐生活方式导致育龄期女性肥胖患病率持续升高，不仅影响产科健康，还会增加子代远期患病风险。临床及流行病学研究一致证实，母体营养过剩与肥胖可造成子代不良结局。实验研究已明确其致病机制，包括DNA甲基化、组蛋白重编程、肠道菌群改变等，介导母体肥胖对子代健康的不良影响。

慢性肾脏病（CKD）影响全球约15% 人口，糖尿病、高血压、心血管疾病、家族史及肥胖是其主要危险因素。尽管已有十余年相关研究，但其潜在机制仍尚不明确。目前鲜有研究在单细胞分辨率下系统解析子代肾脏出生后的转录组变化，阐释母体营养过剩如何影响肾脏代谢。

肾纤维化是慢性肾脏病进展的核心标志，以活化为肌成纤维细胞的成纤维细胞大量增殖、细胞外基质过度沉积为特征。固有免疫与适应性免疫应答均通过免疫细胞浸润介导肾脏炎症与纤维化。为阐明慢性肾脏病的发病机制，遗传学家通过全基因组关联研究（GWAS）筛选相关遗传变异，并结合单细胞测序技术明确变异对应的功能细胞类型。

肾脏是高度异质性器官，肾小管细胞约占肾脏组织的90%，因此遗传变异位点主要富集于肾小管细胞。本团队既往研究及其他全基因组关联研究‑表达数量性状位点（GWAS‑eQTL）研究均证实，近端小管细胞在慢性肾脏病发病中发挥关键作用，而其他肾脏细胞类型的作用仍研究较少。

肾脏巨噬细胞来源于胚胎组织与骨髓，对维持肾脏稳态及损伤应答至关重要。这类高可塑性细胞可适应肾脏微环境，在促炎M1 型与抗炎M2 型表型间转换，参与组织修复与纤维化进程。CD206⁺ M2 型巨噬细胞在患者及动物模型中均与肾纤维化密切相关。

部分M2 型巨噬细胞可在损伤肾脏中分化为α‑平滑肌肌动蛋白（αSMA）阳性的肌成纤维细胞，该过程称为巨噬细胞‑肌成纤维细胞转分化（MMT），在人体活检样本及小鼠模型中均已被证实。巨噬细胞获得促纤维化特性的MMT 过程，是细胞外基质沉积的重要机制，该现象同样见于心脏纤维化。

尽管TGF‑β1‑Smad3信号通路是慢性炎症诱导肾纤维化中MMT 的主要驱动通路，但其他调控因子尚未明确。此外，MMT如何参与母体肥胖诱导的子代肾纤维化、是否介导疾病发生，仍有待阐明。

在14天FA模型与28天IRI模型中，肥胖母体子代的纤维化程度加重（图源自Nature Communications）

本研究发现，母体肥胖通过升高20‑羟基二十碳四烯酸（20‑HETE），破坏近端小管与巨噬细胞间的信号交流；20‑HETE 进一步激活巨噬细胞上的游离脂肪酸受体 1（FFAR1），诱导线粒体功能亢进，促进 MMT，最终加重雄性子代肾纤维化。机制层面，甲状腺激素 T3 通过位于Ffar1基因上游 28 kb 处、依赖 TRβ‑P300‑BRD4 的增强子，上调Ffar1转录。

上述研究证实CYP4A‑20‑HETE‑FFAR1 轴是核心致病通路，靶向该通路或上游激素调控因子，可为预防母体肥胖暴露子代的肾脏疾病提供新策略。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73237-3