SARS‑CoV‑2拥有一条大型单链RNA基因组，包含多个开放阅读框（ORF），可编码刺突蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）、核衣壳蛋白（N）等结构蛋白，以及8种辅助蛋白（ORF3a、3b、6、7a、7b、8、9b和9c）。ORF3a是SARS-CoV-2中最大的辅助蛋白，ORF3a通过促进病毒组装与释放，同时抑制宿主抗病毒免疫应答以增强病毒复制，在病毒致病过程中发挥重要作用。

研究表明，ORF3a还可通过诱发细胞氧化应激、产生活性氧，同时经NF‑κB通路介导肿瘤坏死因子α（TNF‑α）与白介素‑6（IL‑6）分泌，引发过度炎症反应，最终导致肺、肾及中枢神经系统的细胞凋亡与组织损伤。

此外，ORF3a可激活NLRP3炎症小体，诱发细胞因子风暴，显著加重病情并提升病死率。然而，上述ORF3a介导致病的分子基础仍尚不明确，目前也尚未开发出靶向ORF3a的治疗策略。

越来越多证据表明，冠状病毒蛋白可发生由宿主酶介导的多种翻译后修饰（PTM），这类修饰对病毒致病性影响显著。例如，SARS‑CoV‑2刺突蛋白的棕榈酰化与高度糖基化修饰，是病毒实现感染及膜融合的关键。核衣壳蛋白（N）乙酰化会破坏其液‑液相分离过程，削弱其抑制MAVS抗病毒信号通路的能力。

N蛋白的SUMO化修饰调控病毒复制与生存能力，而ORF7a泛素化可通过阻断STAT2磷酸化，抑制宿主干扰素‑α（IFN‑α）信号通路。此外，ORF8通过糖基化修饰模拟宿主主要组织相容性复合体Ⅰ类分子（MHC‑Ⅰ），实现免疫逃逸。但翻译后修饰调控ORF3a生物学功能的作用与机制仍缺乏深入研究。棕榈酰化是一种可逆的翻译后修饰，由DHHC家族棕榈酰酰基转移酶催化，通过硫酯键将棕榈酸连接至半胱氨酸残基，调控蛋白转运与功能。

作为调控宿主‑病原体相互作用的关键方式，病毒及宿主蛋白的S‑棕榈酰化修饰可影响病原体毒力与固有免疫应答。本团队前期研究证实，棕榈酰化可稳定SARS‑CoV‑2包膜蛋白寡聚体，并增强其离子通道活性。鉴于非结构蛋白ORF3a在病毒进化与病毒‑宿主互作中的重要作用，本研究旨在探究棕榈酰化对ORF3a的调控作用及其功能意义。

靶向ORF3a棕榈酰化的多肽OPIP可抑制SARS-CoV-2感染（图源自Advanced Science）

本研究证实，ORF3a棕榈酰化修饰主导其介导的病毒致病过程。通过细胞水平筛选，研究鉴定出ZDHHC18是催化ORF3a棕榈酰化的主要酰基转移酶；同时发现，ZDHHC18介导的棕榈酰化可抑制TRIM16依赖的ORF3a的K27位泛素化修饰。研究还设计了一种干扰肽，可阻断ORF3a棕榈酰化，进而促进其经蛋白酶体途径降解。

综上，本研究阐明了SARS‑CoV‑2ORF3a棕榈酰化的功能与分子机制，为减轻新冠病毒感染提供了全新治疗策略。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75591