3篇Sceince子刊+封面：刘如谦等团队领衔通过先导编辑技术将存活率提高3倍、癫痫发作从78%降至13%：基因编辑治疗罕见病获重大进展

2026-05-20 09:27:43
来源：医药头条

Dravet综合征（DS）是一种严重的神经发育障碍，其特征为药物抵抗性癫痫、温度敏感性发作、认知障碍以及癫痫性猝死（SUDEP）的高发率。DS 是由 SCN1A 基因的失活变异所引起的，该基因编码电压门控钠通道（Nav1.1）的α亚基。目前获批的治疗方法只能控制 DS 的症状，而无法纠正该疾病的根本原因。

2026年5月13日，哈佛医学院刘如谦（David R. Liu）等团队合作在Science Translational Medicine 在线以封面的形式发表题为In vivo adenine base editing ameliorates Dravet syndrome phenotypes in a mouse model的研究论文。

该研究描述了使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）直接纠正 DS 患者中常见的 R613X 变异的情况。该研究确定了 ABE 策略，能够有效地在经过工程改造的纯合型 SCN1AR613X 人类胚胎肾 293T 细胞和小鼠 Neuro-2a 细胞中纠正 R613X（分别达到 72%和 92%的纠正效率）。

封面图片展示了一只注射了腺相关病毒（AAV）9 型编码绿色荧光蛋白（此处呈现为紫色）的鼠脑，其中表达小清蛋白的抑制性中间神经元呈黄色，细胞核呈蓝色。抑制性中间神经元对于控制皮质功能至关重要，但编码电压门控钠通道α亚基 Nav1.1 的 SCN1A 基因的突变会导致抑制性中间神经元的低兴奋性以及以癫痫发作为特征的神经发育障碍，包括Dravet综合征。

研究人员开发并测试了一种双-AAV9 腺嘌呤碱基编辑系统，以在Dravet综合征的小鼠模型中纠正一个临床相关的 SCN1A 突变，从而实现了对突变的有效纠正、降低了癫痫发作频率，并提高了存活率。这些发现突显了基因编辑策略在遗传性神经发育障碍中的应用价值（图源自Science Translational Medicine）

研究人员使用双腺相关病毒 9（AAV9）方法将优化的 ABE 系统递送给 Scn1aR613X/+小鼠，这些小鼠重现了 DS 的几个关键病理特征。对 Scn1aR613X/+新生鼠进行 AAV9-ABE 治疗后，其 DNA 和 mRNA 的编辑效果显著（在整体新皮质中分别为 59%和 97%），恢复了表达小清蛋白（parvalbumin）的抑制性神经元的兴奋性以及钠电流至野生型水平。

这改善了自发性和温度诱发的癫痫发作，并使 45 天存活率较对照组（接受 ABE 治疗的，存活率为 90%；接受对照组治疗的，存活率为 27%）提高了 3.3 倍。

DS PVIN 功能已通过 ABE-V106W-VRQR 重新恢复（图源自Science Translational Medicine）

最后，在 12 日龄的小鼠中，ABE 治疗使 60 日龄的存活率较对照组（接受 ABE 治疗的，存活率为 82%；接受对照组治疗的，存活率为 27%）提高了 3.0 倍。总之，这些数据验证了使用 ABE 来纠正 SCN1A 变异的策略，并突显了精准基因编辑治疗在治疗 DS 以及可能其他神经发育障碍方面的潜力。

另外，2026年5月13日，瑞士苏黎世大学Gerald Schwank等团队合作在Science Translational Medicine在线发表题为Prime editing of a pathogenic Scn1a allele ameliorates seizure phenotypes in a GEFS+ mouse model的研究论文，该研究使用了先导编辑技术来纠正 GEFS+ （泛发性癫痫伴发热性惊厥加征）小鼠模型 Scn1aKT/+ 中的致病性 SCN1A-K1270T 突变。

腺相关病毒（AAV）载体被用于将一个内肽酶分裂型先导编辑器在神经元特异性启动子的控制下递送至新生小鼠的大脑脑室中。这实现了体内高效的编辑，使皮质整体 DNA 中突变等位基因的纠正率达到 34.7 ± 14.5%，mRNA 的纠正率达到 81.2 ± 5.9%，并改善了多种与疾病相关的表型。

存活率从对照组治疗动物的 80% 提高到了治疗组小鼠的 100% ，皮质抑制性神经元的传递功能得到了改善（抑制性突触后电流的频率从 0.32 赫兹增加到了 1.32 赫兹），诱导性发热性惊厥的发生频率从 78.6% 降低到了 13.3%，接近野生型小鼠的频率（8%）。这些发现表明，先导编辑在治疗与 SCN1A 相关的 GEFS+患者方面具有治疗潜力。

2026年5月13日，瑞士苏黎世大学Gerald Schwank等团队合作在Science Translational Medicine 在线发表题为RNA-LNP–mediated in vivo prime editing corrects disease phenotypes in a mouse model of citrullinemia type I的研究论文。

该研究利用先导编辑技术对 CTLN1（I型瓜氨酸血症）的 Ass1fold 小鼠模型进行了基因纠正。通过腺相关病毒（AAV）介导的 PE7 先导编辑器与优化的先导编辑引导 RNA（pegRNA）的联合应用，成功在新生小鼠和幼年小鼠的肝细胞中分别实现了 71%和 54%的致病性 Ass1 突变的纠正。

通过脂质纳米颗粒（LNPs）递送 mRNA 编码的 PE7 和合成 pegRNA，在新生小鼠中单次 3 毫克千克−1 的剂量下实现了 24%的纠正，在幼年中通过三次 4 毫克千克−1 的剂量实现了 13%的纠正。所有治疗组均显示生存率、血液瓜氨酸和氨浓度的完全恢复正常，尿素循环功能得以恢复，自然行为缺陷也得到了纠正。

与这些发现一致的是，免疫染色显示在功能相关的门脉区和中间区肝细胞中，恢复了类似野生型的 ASS1 蛋白定位。编辑仅限于肝脏区域，未出现明显的脱靶突变和不良影响，且肝脏酶水平仅短暂升高。

在细胞报告系统中，所研究的 15 个复发性人类致病性 ASS1 突变（包括最常见的 ASS1G390R 变异体）中有 6 个通过这种技术得到了纠正，其纠正效率与 Ass1fold相似或更高。这些发现表明，先导编辑技术是一种精确且可能治愈性较强的治疗策略，适用于患有 CTLN1 及其他遗传性肝脏疾病的患者。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adx5999

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz2557

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aec7274