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Adv Sci：卡停卵巢癌的“恶性齿轮”，山东大学李英伟团队找到驱动肿瘤的关键环路，并用分子“扳手”成功使其停转
- 2026-05-20 12:27:45
- 来源：医药头条
卵巢癌（OC）仍是妇科癌症致死的主要病因之一，由于对转录后致癌驱动因子的认知尚不充分，其靶向治疗进展一直受限。RNA 剪接异常-尤其是内含子滞留（IR）-目前被逐渐认为是肿瘤进展的关键驱动因素。
2026年5月10日，山东大学李英伟唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Disruption of the SNRPF–DDX24–E2F4 Feedback Loop Uncouples Splicing and Transcriptional Regulation to Suppress Ovarian Cancer Progression的研究论文。
本研究通过转录组与蛋白质组联合分析，鉴定出剪接体核心组分SNRPF是卵巢癌中重要的致癌驱动因子。SNRPF在肿瘤组织中高表达，且其过表达预示患者预后不良。敲低SNRPF可显著抑制卵巢癌细胞增殖、侵袭及异种移植瘤生长。
内含子滞留的分析显示：敲低SNRPF会诱导DDX24基因6号内含子滞留，破坏解旋酶C（Helicase_C）结构域，并产生提前终止密码子，进而激活无义介导的mRNA降解（NMD），降低DDX24蛋白水平，显著削弱其致癌功能。敲低DDX24同样会诱导E2F4基因2号内含子滞留，经NMD途径导致E2F4表达下调。E2F4可直接结合SNRPF启动子，形成SNRPF–DDX24–E2F4自维持调控环路，将RNA剪接与转录调控紧密偶联。
利用反义寡核苷酸靶向抑制SNRPF，可打破该反馈环路，通过诱导内含子滞留下调DDX24与E2F4，并在体外、体内及患者来源异种移植模型中显著抑制肿瘤生长。
本研究阐明了卵巢癌中剪接-转录偶联的全新分子机制，并提示SNRPF有望成为卵巢癌潜在治疗靶点。
卵巢癌（OC）是一种主要的妇科恶性肿瘤，最常见的亚型是上皮性卵巢癌（EOC）。由于缺乏可靠的早期筛查手段，卵巢癌早期诊断面临巨大困境。晚期上皮性卵巢癌标准治疗方案为肿瘤细胞减灭术联合全身化疗，并辅以个体化维持治疗。抗血管生成药物、PARP抑制剂等靶向治疗，已成为卵巢癌精准医疗的重要组成部分。
但目前对上皮性卵巢癌发病机制认知仍不完整，制约了生物标志物导向诊疗策略的研发。其中，可变剪接（AS）中一类研究较少却具有决定性作用的亚型-内含子滞留（IR），或为卵巢癌疾病进展的关键分子驱动因素。挖掘并解析这类尚未被充分认知的驱动因子，不仅能扩充卵巢癌生物标志物库，也可为开发靶向治疗、改善临床预后提供全新机制依据。
人类 99.5% 的内含子由主要剪接体（U2依赖型）催化完成 RNA 剪接，剩余0.5%由次要剪接体（U12 依赖型）加工。可变剪接失调可产生致癌剪接变体，促进肿瘤增殖、转移及治疗耐药；也可抑抑癌亚型表达，最终推动恶性肿瘤发生发展。
在多种可变剪接模式中，内含子滞留表现为成熟转录本异常保留内含子序列。滞留的内含子常引入提前终止密码子（PTC），激活无义介导的mRNA降解（NMD）通路，进而下调蛋白表达水平。此外，滞留内含子还可改变蛋白结构域组成，或产生肿瘤特异性新抗原，通过多种机制调控肿瘤生物学行为。
剪接体是大型核糖核蛋白复合物，由多种小核核糖核蛋白（snRNPs）组成；每个snRNP均含7个高度保守的核心Sm蛋白（SNRPB、SNRPD1、SNRPD2、SNRPD3、SNRPE、SNRPF、SNRPG），并与小核RNA（snRNAs）结合。
精准的RNA剪接是维持细胞稳态的基础，而编码Sm蛋白的基因异常在肿瘤中十分常见。已有多种Sm蛋白被证实可通过内含子滞留调控关键转录本，直接参与肿瘤发生。
尽管已有上述研究，但Sm蛋白在卵巢癌中的作用、尤其是在内含子滞留调控中的功能仍尚不明确。本研究整合TCGA转录组与CPTAC蛋白质组数据集，系统筛选卵巢癌关键Sm蛋白，发现SNRPF在高级别浆液性卵巢癌中显著高表达。
虽已有研究报道SNRPF在其他恶性肿瘤中表达异常，但其在卵巢癌中的生物学功能，尤其是依赖内含子滞留的调控机制，至今尚未阐明。
ASO介导的SNRPF敲低抑制OC体内外的肿瘤生长与进展（图源自Advanced Science）
鉴于越来越多证据表明内含子滞留可决定性调控致癌与抑癌网络，本研究选取SNRPF开展深入机制探究。研究证实SNRPF在卵巢癌中显著高表达，且与患者不良预后密切相关。
功能实验表明，SNRPF通过剪接-转录调控偶联，在SNRPF–DDX24–E2F4自反馈环路中驱动卵巢癌进展。利用反义寡核苷酸（ASO）靶向抑制SNRPF，可有效阻断该致癌调控环路，凸显SNRPF具备作为卵巢癌潜在治疗靶点的临床价值。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202523374
